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目的:精神分裂症目前最有效的治疗即应用药物控制症状。以奥氮平(olanzapine,OLZ)为代表的非典型抗精神病药物(atypical antipsychotics,AAPs)是当今临床主要用药之一,然而,其所致的以胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)为核心的代谢紊乱不良反应严重限制了其临床应用,且机制尚未明确。巨噬细胞迁移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor,MIF)是重要的促炎因子,基础及临床研究都显示其在肥胖、II型糖尿病等代谢紊乱中起到关键作用,然而,MIF是否参与了AAPs诱导的IR尚无研究报道。本研究旨在通过临床、动物、细胞三个层面全面探讨MIF在OLZ诱导的IR中的作用及机制。临床收集单一服用奥氮平的精神分裂症患者血液样本,探讨MIF与OLZ诱导的胰岛素抵抗的相关性。利用野生鼠及MIF敲除鼠建立OLZ诱导的IR小鼠模型,探讨MIF与代谢紊乱的相关性;建立OLZ诱导IR的细胞模型,初步探讨MIF参与OLZ诱导代谢紊乱的机制。材料和方法:(1)临床收集单一服用OLZ的精神分裂症患者血液样本,检测MIF水平及糖脂代谢指标,提取DNA,将病人分为CATT 5/5和CATT non-5/5两组,CATT是一种MIF的启动子区常见的基因多态性,CATT5等位基因具有比较低的启动子活性,因而伴随血液中较低的MIF水平。(2)野生与MIF敲除雌性小鼠自主摄入OLZ或溶剂对照,通过ITT、GTT、血糖、血脂等评估模型有效性。检测并比较各组小鼠代谢指标及血浆MIF水平;检测胰岛素敏感器官MIF表达及胰岛素信号相关蛋白(JNK、Akt等)的活性。检测下丘脑中食欲相关基因表达。(3)培养3T3-L1脂肪细胞,用不同浓度(0-100u M)和不同处理时间(1、3、5、7天)的OLZ处理细胞后检测胰岛素信号相关蛋白的活性;在培养细胞中加入MIF抑制剂或JNK抑制剂后观察OLZ对胰岛素信号的影响。(4)培养原代下丘脑神经元,OLZ处理细胞后检测食欲相关基因表达,MIF基因表达;结果:(1)在精神分裂症患者奥氮平治疗中,随着疗程的进行,血浆MIF含量有升高趋势,HOMA-IR指数明显升高。CATT 5/5精神分裂患者血液中MIF水平和HOMA-IR指数都没有变化,血液中其它糖尿病相关指数也没有变化。相反地,CATT non-5/5精神分裂患者血液中MIF水平和HOMA-IR指数都有明显升高,血液中胰岛素、TG含量均增加,BMI指数升高,HDL下降。以上结果表明,给予奥氮平治疗的精神分裂患者的糖尿病发病程度与CATT5等位基因相关,即与MIF水平正相关。(2)OLZ诱导了野生小鼠IR发生,同时存在血浆MIF水平显著升高、脂肪组织MIF表达显著升高、胰岛素信号传导受阻及JNK激活;而MIF敲除鼠的OLZ给药组的IR程度较之显著减轻,也未发现胰岛素信号传导受阻及JNK激活。(3)OLZ处理3T3-L1脂肪细胞后JNK活性增高,Akt S473活性降低,此变化呈剂量和时间依赖模式。在细胞培养基中加入SP600125后可部分抵消OLZ引起的Akt S473活性减低。(4)OLZ处理原代下丘脑神经元后,Ag RP表达升高,AMPK磷酸化水平升高。结论:临床结果证明MIF与OLZ诱导的胰岛素抵抗相关;在OLZ诱导的IR小鼠模型中证明MIF在脂肪组织中参与OLZ诱导IR,其机制可能是干扰了胰岛素信号通路,并可能与JNK的激活有关。在下丘脑中,OLZ可能通过AMPK参与了食欲控制过程。OLZ可能通过以上两个方面通过MIF影响整体代谢紊乱。