肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌的主要类型,由于目前对肝癌的早期诊断非常困难以及对晚期肝癌缺乏有效的治疗方案,因此明确肝癌易感人群的(表观)遗传信息和相关环境危险因素对肝癌的预防有着重要的指导意义.本研究以肝癌高发区的东南沿海城市厦门人群为研究对象,采用以医院为基础的病例对照研究方法,从化学因子暴露(有机氯农药、苯并芘、黄曲霉素)、生物病毒感染(乙肝病毒、丙肝病毒)、生活习惯特征(吸烟、饮酒)以及外源化学物质的二相代谢酶谷胱甘肽s转移酶(GSTP)启动子表观遗传修饰(DNA甲基化状态)层面分析肝癌的易感因子.我们研究结果证实除乙肝病毒(HBV)、黄曲霉素(AFB1)和苯并芘(B[a]P)作为肝癌的主要易感因子外,有机氯农药(β-HCH、p,pDDT、p,pDDE)暴露也是肝癌的重要风险因子.GSTP基因启动子DNA甲基化在肝癌组相对正常对照组呈高甲基化状态,在高甲基化个体中其血清中苯并芘白蛋白加合物(B [a] P-Alb)浓度显著高于低甲基化个体,且在肝癌风险分析中GSTP甲基化与B[a]P呈正交互作用.结合体外肝细胞模型实验,我们证实GSTP基因启动子DNA高甲基化会导致其基因mRNA表达沉默,从而失去催化GST与B[a]P结合解毒代谢作用,造成B[a]P在体内与白蛋白结合而蓄积,并最终使B[a]P对肝细胞的毒性效应加剧.综合我们的研究结果,肝癌的风险易感因素包括了外源环境因子和内源的(表观)遗传等因素,且两者之间存在明显的交互作用,明确肝癌的风险因子和肝癌易感人群特征对肝癌预防有着重要的科学指导意义.