目的 APOBEC3B 是炎症环境中诱导病毒及人体基因组损伤的重要分子,UNG 通过切除修复核酸突变对APOBEC3B 产生衡作用.本研究旨在明确遗传损伤-修复分子相关的遗传多态性对肝细胞癌、胆管癌和胆囊癌发生风险的影响,揭示炎症环境导致APOBEC-UNG 失衡并促进癌症进化的分子机制.方法 研究纳入1440 例健康观察对象、2000 例非癌症HBV 感染者、1200 例肝细胞癌(HCC)患者、800 例胆道系统炎症性疾病患者、700 例胆管癌(CCA)患者以及450 例胆囊癌(GBC)患者,进行癌症发生风险的病例-对照研究；纳入400 例接受肝癌根治性切除术的HCC 患者进行癌症预后的队列研究.提取所有观察对象的外周血DNA,进行致突变基因APOBEC3B 以及修复基因UNG 的转录调控区域单核苷酸多态性(SNP)检测,提取HBV 感染者的病毒DNA 并进行病毒突变检测.下载TCGA及GEO 表达谱和突变公共数据进行流行病学结果 验证分析.通过荧光报告基因实验进行SNP 功能试验.结果 与健康对照人群相比,APOBEC3B 启动子区SNP rs2267401 的低频基因型(G)可以显著增加HCC 和GBC 的发生风险,同时也促进了炎症状态的肝脏疾病和胆道系统疾病分别向HCC 和GBC 转化的风险,同时该遗传多态性却可以显著降低CCA 的发生风险,在不同组织间存在相反作用.UNG 增强子区SNP rs3890995 的低频基因型(C)可以显著增加HCC 的发生风险,但对胆道系统癌症的发生风险无显著影响.UNG 增强子的SNP 仅在APOBEC3B 启动子区遗传易感性存在的条件下有促HCC作用.APOBEC3B、UNG 的促HCC 遗传易感性同时也促进HBV 清除.APOBEC3B 促癌遗传易感性促进HBV 病毒的APOBEC 标签突变以及高危致癌突变的发生.APOBEC3B-UNG 的表达失衡、HCC 发生相关的APOBEC3B 遗传易感性均提示HCC 预后不良.在HCC 细胞、肝细胞和GBC 细胞中,APOBEC3B 的rs2267401-G 基因型可以显著增强启动子的活性,其作用在炎症因子刺激下更为显著；在CCA 细胞和胆道上皮细胞中,rs2267401-G 基因型则显著降低启动子活性；APOBEC3B rs2267401 所在区域可以结合的转录因子的表达水平在不同组织来源细胞中存在显著差异.IL-6 在HCC 细胞和肝细胞中显著降低UNG 增强子活性,UNG 促HCC 遗传多态性可以扩大IL-6 的这一负向调节作用.结论 促进炎症因子刺激下APOBEC3B 和UNG 表达失衡的遗传多态性增加HCC 和GBC 的发生风险.相同APOBEC3B 遗传多态性对胆道系统癌症的发生风险呈相反作用,与不同组织间的主要发挥调节作用的转录因子种类有关.遗传损伤-修复失衡对于肝胆系统癌症的进化有重要作用,其相关遗传多态性对于癌症风险分级有重要作用.