目的:近年来中草药毒副作用的问题日益突出,尤其是一些传统不认为有毒的中药如何首乌等的肝损伤较多,一度引起民众、媒体、政府和学界激烈争论,严重影响着中医药声誉和信任度,已成为制约中药临床疗效发挥、安全用药和学科发展的关键瓶颈问题,亟待从中药安全用药需求出发寻找破局之道。方法:本文以当前热点中药何首乌的肝损伤问题切入,剖析何首乌肝损伤的历史原因、客观真实性以及影响要素,反思中药毒性辨识、评价、风险评控及合理制用研究的误区和问题,并结合当前国际上药源性肝损伤(DILI)临床诊断标准的局限和问题分析,以期为提炼和构建符合中药安全用药需求的毒性客观辨识及安全用药方法提供参考和启示。结果:综观当前中药毒性认识和临床诊断现状,有两个较为典型的误区和问题:首先,"未标毒,即无毒"的错误理念普遍存在,民众为了滋补、保健、养生随意应用中药,一些传统不认为有毒性的补益中药如何首乌、淫羊藿、补骨脂等的毒副反应发生量快速增长,正所谓"明枪易躲,暗箭难防"。其次,目前药源性疾病诊断普遍存在"非西药,即中药"定式思维,由于缺少客观证据佐证,使得中药时常蒙受"不白之冤";而现代研究对中药毒副作用证据积累严重滞后,反过来又无法为自己"洗脱冤屈"。反观当前国际上药源性肝损伤(DILI)临床诊断标准,如何确诊药源性肝病也仍然是一大难题。目前DILI尚未发现特异性诊断标志物,其诊断模式主要依靠"排除法",如美国胃肠病学会(ACG)推荐DILI诊断流程侧重于病史回顾和化验查体等排除诊断流程,包括排除病毒、酒精、免疫、遗传代谢等其他原因。然而,由于中草药组成和临床用药的复杂性,当前DILI国际诊断方法对HILI的诊断特异性和准确性不高;专门针对中草药肝损伤(HILI)特点和需求的诊断方法还几乎是一个空白,极大地限制了中草药肝损伤客观辨识、科学研究和合理用药。为此,课题组首次提出构建基于"整合证据链"的中药肝损伤客观辨识模式和方法:(1)将肝损伤药源的生药学鉴定纳入HILI诊断中,将临床医师的主观经验与损肝中药的质量安全分析结合起来,使得HILI诊断更加客观真实,避免了HILI的随意性、主观化。(2)将HILI诊断分为确诊、可疑、排除三个层次,其中可疑HILI包括中西药联合应用和不能获得损肝中药的患者,将这类患者作为可疑HILI诊断有利于排除中药肝毒性的误诊,在后期研究中对这类肝损伤药源进行追踪观察。(3)将文献检索和专家意见列入HILI诊断系统中,进一步考察中药与肝损伤的相关性,提供HILI更加完整的证据。基于"整合证据链"的中药肝损伤客观辨识模式和方法,课题组从2035例药物性肝病患者中,筛选得到158例发病前有何首乌及其制剂应用史的DILI患者,最终仅15例(9.5%)由单味何首乌导致,另外58.2%同时联合应用其他药物以及32.3%由何首乌复方导致。何首乌导致HILI客观存在,但总体发生率低于常见肝损伤化学药,且何首乌HILI具有特异质肝损伤特点,其他影响因素包括炮制、配伍、服药方式等;从临床标本和动物模型中筛选发现免疫应激是介导何首乌特异质肝损伤发生的重要原因之一。研究结果为客观评价何首乌肝损伤风险提供了坚实可信的临床和实验证据。结论:由于中药与化学药在毒性研究需求方面有着本质区别,套用化学药的毒性评价研究模式难以满足中药毒性评价及合理制用的需求。基于"整合证据链"的HILI临床诊断系统为HILI的正确诊断提供完整的临床证据,为后期HILI机制研究和防治方案制定提供坚实的基础,也为中药肝毒性研究提供确切前提和研究方向,是提高中药临床安全应用水平的必要举措。