【摘 要】
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目的人群流行病学表明,大气细颗粒物(PM2.5)污染与心血管疾病密切相关,但是PM2.5致心脏毒性及分子机制尚不清楚。本研究旨在阐明PM2.5致心脏功能紊乱的分子机制。方法和结果
【机 构】
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首都医科大学公共卫生学院卫生毒理与卫生化学系;
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目的人群流行病学表明,大气细颗粒物(PM2.5)污染与心血管疾病密切相关,但是PM2.5致心脏毒性及分子机制尚不清楚。本研究旨在阐明PM2.5致心脏功能紊乱的分子机制。方法和结果体外研究发现,PM2.5引起心肌细胞（AC16）毒性,包括氧化损伤、DNA损伤、线粒体损伤、细胞凋亡以及表观遗传学异常改变:PM2.5暴露后AC16存活率显著下降并伴随着LDH释放,引起MDA和ROS生成增加,降低抗氧化物酶SOD和GSH-Px活性。电镜结构显示PM2.5暴露引起心肌细胞形态学改变,线粒体肿胀、嵴消失等结构损伤,细胞凋亡相关蛋白Capsase-3、Caspase-9和BAX上调,抗凋亡蛋白Bcl-2下调。DNA甲基化芯片揭示了关键基因-ADRB2参与心脏相关的GO功能和KEGG通路。进一步研究发现,PM2.5所致的ADRB2高甲基化抑制β2AR的表达,进而调控下游PI3K/Akt及p53通路。构建ADRB2过表达细胞系,结果表明,ADRB2过表达显著降低了PM2.5所引起的心肌细胞凋亡发生率,而使用PI3K抑制剂可促进AC16细胞凋亡。体内通过超声心动图、TUNEL染色、超微结构及组织病理学观察等方法进一步验证了PM2.5对心脏功能的影响,结果表明,PM2.5暴露降低左心室收缩功能,引起心肌细胞超微结构改变和凋亡发生,造成心脏功能紊乱。结论上述研究证实,ADRB2高甲基化介导的心肌细胞凋亡在PM2.5暴露所致的心脏功能紊乱中发挥重要作用。
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