近年来,肠道内毒素及其激活肝库普弗细胞产生炎症细胞因子机制是酒精性肝损伤机理研究的热点之一。研究表明酒精不仅作为一肝脏毒剂,可削弱正常肝细胞的代谢及肝细胞的稳定性,损伤线粒体功能,同时酒精可致小肠通透性增加,使肠源性内毒素渗漏形成二次攻击加重肝损伤。中药治疗酒精性肝病有悠久历史,其中健脾,调理脾胃运化功能,“升清降浊”是重要治则。这提示中药可能可以通过纠正酒精引起的小肠通透性改变以防治酒精性肝损伤,即酒精性肝病“从脾论治”。为此,本研究在既往工作基础上,从酒精性肝损伤与小肠通透性改变、内毒素渗漏的病理联系,探讨健脾理气活血中药复方(白术、枳壳、丹参、姜黄等组成)抗酒精性肝损伤的作用和机理。方法:按Lieber-Decarli配方配制含酒精(酒精占饲料总热卡的36%)和无酒精的液体饲料(酒精热卡由碳水化合物替代)并定量喂饲大鼠(保持能量摄入一致)的方法,复制酒精性肝损伤模型。42只雄性SD大鼠单居,随机分设正常组(n=6)、无酒精液体饲料组(对照组,n=12)、酒精液体饲料组(酒精组,n=12)及酒精液体饲料+中药组(中药组,n=12)。在造模第3周开始灌胃给药或蒸馏水,共造模6周。在造模、给药周期结束并禁食5h后,各组复以10mg/kg剂量的内毒素(脂多糖)灌胃,并在脂多糖灌胃3.5h后取其门静脉血和下腔静脉血及肝组织,观察:①小肠组织病理变化(HE染色、电镜观察);②肝组织病理变化(HE染色、油红O染色);③肝组织甘油三酯(TG)含量和γ-GT活性,以及血清ALT、AST活性;④门静脉血血浆内毒素含量;⑤肝组织P-IκB、TNF-α的蛋白表达(Western blot法)的变化。结果:①酒精组肝组织1/3以上的肝细胞出现脂肪变性,肝脏TG含量达正常组均数的7.3倍和无酒精液体饲料组的4.9倍。此外,血清ALT、AST活性及肝组织γ-GT活性均较正常组和对照组显著升高。同时,在小肠超微结构水平上,可见小肠黏膜上皮细胞表面微绒毛发生肿胀变性,微绒毛稀疏,减少、变短、排列不规则等损伤表现。②中药组较之酒精组,肝组织脂肪变性程度和炎症程度显著减轻,其肝组织TG含量约为酒精组的67%,ALT活性接近正常水平;同时,小肠超微结构也有显著改善。③酒精组门静脉血浆内毒素含量(3.93±0.32 EU/ml)分别是正常组的2.1倍、对照组的1.6倍,提示其肠通透性的显著增加,而中药组内毒素含量为酒精组的85%(P<0.05);④酒精组肝组织P-IκB、TNF-α蛋白表达及血浆TNF-α含量较正常组及无酒精组有大幅度提高,而中药组组的上述指标变化显著轻于模型组;相关分析表明TNF-α含量变化和血浆内毒素水平呈显著正相关(r=0.85,P<0.001);ALT活性和TNF-α含量变化呈显著正相关(r=0.78,P<0.001)。结论:①酒精可致大鼠小肠通透性增高,肠源性内毒素的肠渗漏在酒精性肝病发病中起重要作用;②健脾理气活血方具有抗大鼠酒精性肝损伤和肠道损伤的作用;③拮抗酒精所致的小肠通透性增高,减少肠道对内毒素的吸收,从而抑制了NF-κB的活化和主要促炎细胞因子TNF-α的生成,是健脾理气活血方抗酒精性肝损伤的重要机理之一;④从“从脾论治”酒精性肝病值得深入研究,从改善小肠功能入手,有可能成为酒精性肝病防治的重要切入点。