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朊病毒病又称传染性海绵状脑病,是一类严重的神经退行性疾病,目前没有有效的治疗措施。导致这类疾病的根本原因是朊蛋白的错误折叠和聚集。在朊蛋白中,大约有40种与疾病相关的单点突变。研究也发现一些保护性突变可以完全阻止朊病毒病的发生。这些突变如何影响朊蛋白的结构和功能,进而促进或阻止朊病毒病的发生?理解关键突变导致和阻止朊病毒病发生的分子机制,对于阐明朊病毒病的发病机理,发展有效的抗朊病毒策略具有重要的理论和实际应用价值。围绕这一主题,本课题组首先通过探讨几个关键致病性突变T188K/R/A及D202N、E211Q、Q217R对朊蛋白球状域结构和功能的影响,揭示这些突变导致家族性朊病毒病发生的分子机理[6-7]。研究结果表明188位置的三个突变对PrP的结构产生了多样性的影响,而H3上的三个突变(D202N,E211Q和Q217R)对结构仅产生了轻微的影响,而突变使得蛋白表面的静电势发生很大的改变,这表明不同位置的突变具有不同的致病机制[6-7]。为研究致病性突变和保护性突变对朊蛋白错误折叠和聚集过程的影响,我们基于REMD模拟研究了和格斯特曼综合症密切相关的A117V突变和保护性突变H111S对两个prion关键片段PrP106-126和PrP113-120折叠过程和聚集过程的影响[8-9]。得到的结果表明两个突变改变了PrP106-126的构象分布,引起了具有聚集倾向的中间体含量的不同,导致了聚集速率不同;其次,突变可能会改变聚集过程中的链间相互作用。由于疏水性溶剂可及化表面积的增加,A117V突变体有可能通过增强链间疏水性相互作用加快纤维形成[7-8]。而H111S则通过降低疏水性溶剂可及化表面积减缓PrP106-126的聚集。此外,我们还通过研究最近发现的一个保护性突变G127V对朊蛋白二聚和聚集过程的影响,揭示G127V突变通过破坏β1之间的主链氢键阻止二聚体和聚集体的形成[10]。