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目的:雌激素受体阳性(ER~+)乳腺癌是当前发病率最高的乳腺癌分子亚群,抑制雌激素受体的内分泌疗法是目前此类乳腺癌的主要治疗手段之一,然而较高比例的ER~+乳腺癌病人对于内分泌疗法展现出敏感性低以及易复发的特点。探索ER~+乳腺癌的表观调控机制是改善临床治疗的突破口之一,组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)作为一种组蛋白甲基化修饰的调节因子,参与多种肿瘤的发生发展过程。本项目拟通过明确LSD1与雌激素受体基因1 (ESR1)的相互表达调控关系以及分析其共同作用的下游靶点和通路,进而阐明LSD1在内分泌治疗中的表观调控机制,增加ER~+乳腺癌内分泌治疗的有效率,减少耐药提高生存率。方法:细胞增殖实验分析不同药物对MCF7细胞的IC50值,并用CompuSyn软件检测两药联合指数CI值。利用TCGA和Metabric数据库分析LSD1和ESR1基因在乳腺癌组织中表达相关性。并利用GEO数据库分析下调LSD1或ESR1表达的差异性基因,研究其共同调控的下游通路。结果:LSD1抑制剂Pargyline,Tranylcypromine和ER抑制剂4OHT (4羟基他莫昔芬)对MCF7细胞增殖抑制作用具有剂量依赖性,72h药物半数抑制浓度IC50值分别为3mM,0.7mM,3.4μM。不同浓度的Pargyline和Tranylcypromine与4OHT联合应用,使用CompuSyn软件分析药物联合指数在ED50、ED75、ED90分别为0.51、0.39、0.31和0.75、0.66、0.60,均小于0.8,说明LSD1抑制剂与ER抑制剂联合使用对MCF7有显著协同抑制效果。在乳腺癌样品中,LSD1和ESR1表达量呈显著负相关,两者被同时抑制后影响细胞粘附和p53信号通路。结论:抑制LSD1可协同ER抑制剂发挥抗ER~+乳腺癌肿瘤细胞增殖活性,这可能通过调控p53信号通路引起。