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目的:18F-亲核取代氟化反应是目前制备无载体18F-放射性药物的主要方法,研究18F-烷基亲核取代反应的影响因素,有利于最佳制备条件的选择和指导18F-放射性药物的高效合成.方法:本研究以2-(3-取代丙氧基)萘为模型化合物,合成了以-OTs 和卤素为离去基团的衍生物,进行系列18F-亲核取代氟化反应的条件实验:1) 采用不同的离去基团(-OTs,-I,-Br 和-Cl)、2)不同的氟化反应催化剂(Kryptofix222/K2CO3 和TBAHCO3)、3)反应溶剂(乙腈、DMSO和DMF)、4)反应温度(40, 50 和60oC)和5)反应时间,并通过TLC 和HPLC 测定放射化学产率或纯度,比较各个因素对[18F]烷基亲核取代反应的影响.并将研究结果用于指导新的VMAT2 显像剂[18F]AV-133 制备.
结果:研究结果表明:当以K222/K2CO3 为催化剂、乙腈为氟化反应溶剂时,氟化反应底物的反应活性次序为:-OTs >-I >-Br >>-Cl.当以-OTs 为离去基团时,以K222/K2CO3 为催化体系得到的产品的放化纯要高于TBAHCO3 体系.同样条件下,当氟化反应溶剂由乙腈改为DMSO,其放化产率相应提高;而DMF 为溶剂时却恰恰相反,产率降低.此外,氟化反应温度越高,氟化反应平衡时产品的放化纯越高、达到平衡所用的时间越短.本实验优化了18F-烷基亲核取代氟化反应的条件:离去基团优先选择-OTs,氟化反应以K222/K2CO3 为相转移催化剂、DMSO 为溶剂、适宜高的温度下进行为佳(考虑标记前体稳定性).将上述研究结果用于新的VMAT2 显像剂[18F]AV-133 合成的研究,取得较好的结果:当底物以-OTs 为离去基团,氟化反应在以K222/K2CO3 为催化剂、DMSO 为溶剂条件下进行时,120 oC 反应3 min 即可得到放化产率为80 ± 2％的产品.结论:本研究得到18F-烷基亲核取代反应的优化条件,并用于指导[18F]AV-133的合成,取得了较好的结果,有利于今后18F-放射性药物自动化合成最佳条件的选择.