历史悠久的天然药物尤其是具有确切疗效的我国中草药资源是新结构新靶标药物研发的重要源泉。据统计,现代化学药物母体结构超过60％以上是直接或间接来自天然药物有效成分。本研究从北冬虫夏草中分离出调血脂活性分子——虫草素(3-脱氧腺苷),证实虫草素及其衍生物调脂药靶是代谢性疾病领域研究的热点分子——AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)。通过探索虫草素及其衍生物调血脂构效关系规律,辨识确定其母核结构、药效增强或促吸收基团,在解析构效关系基础上研制成功新结构类型AMPK激动剂IMM-H007,已获得中国、美国、日本、韩国、以色列和欧洲十个国家发明专利授权,专利公布后得到国内外制药企业的高度关注。已有16家国内外制药集团签署保密协议商谈技术成果转让或共同合作开发事宜。本研究获得了国家重大新药创制首批创新候选药物项目立项资助,在科技部“十一·五”候选药物项目结题验收中被评为全国最优秀20个化学类候选药物之一,获得“十二五”重大新药创制专项择优滚动资助,进入临床前开发阶段。在开展IMM-H007 成药特征性研究中,采用高效液相-质谱和微量核磁共振两种技术联合应用发现,该小分子进入大鼠和Beagle 犬两个种属动物体内不经CYP450 酶代谢,而通过酯酶水解很快转化为代谢产物M1,从理论上避免了他汀类药物临床上与其他药物共用CYP450 酶出现不良反应。其在ApoE-/-小鼠、ob/ob 小鼠、叙利亚金黄地鼠、豚鼠、家兔和巴马小型猪等高脂血症动物体内实验均具有显著的调节血脂代谢功能,自主构建的脂蛋白谱学技术提示该分子具有提高体内高密度脂蛋白功能作用。啮齿类与犬安全性评价研究结果表明,该化合物几无毒性。采用国际通用32P 同位素标记、表面等离子共振、分子热动力学检测、园二色谱和核磁饱和差谱等技术构建IMM-H007与药靶蛋白相互作用的分子动力学模型结果表明,IMM-H007转化为磷酸化M1,在嘌呤环、苯环及乙酰基3 个位点以疏水、静电和氢键等作用方式与AMP 激活的蛋白激酶(AMPK)调节性γ 亚基活性位点直接结合,通过别构激活和/或抑制磷酸酶对AMPKα 亚基T172 去磷酸化,使AMPK活性增强,进而抑制AMPK信号通路下游反应元件——胆固醇和甘油三酯合成调控蛋白——乙酰辅酶 A 羧化酶(ACC)活性,促进脂肪酸氧化并抑制脂肪酸合成,AMPK 特异性抑制剂Compound C 或siRNA 干扰AMPKγ 亚基可抑制上述作用。采用高效液相、特异性抑制剂等技术手段证实受试品在细胞水平激活AMPK与其上游调控元件LKB-1、CaMKK及细胞AMP：ATP 比值无关。总之,IMM-H007是从我国天然药物资源中发现的新结构新靶标调血脂化合物,在国家“十一·五”“十二·五”重大新药创制专项资助下,有望成为第一个具有我国自主知识产权的调血脂创新药物进入临床实验研究。