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常见的滥用药物包括鸦片化合物(包括吗啡和海洛因)、可卡因、甲基苯丙胺(冰毒)及其他精神活性物质(psychoactive substances)。药物滥用和成瘾带来非常严重的医学和社会问题,每年经济损失数千亿元。关于鸦片等精神活性物质的研究主要围绕神经元,当前的戒毒药物作用于神经元(鸦片受体或离子通道受体),然而其戒毒效果非常有限,这些实践经验表明神经元不是中枢神经系统中调节神经信号转导的唯一组分。神经胶质细胞占中枢神经系统90%,然而其作用和功能在很长一段时间被忽视。鸦片用于镇痛有上千年的历史;同时,鸦片滥用和成瘾带来非常严重的健康和社会问题。我们的一系列研究表明,鸦片和其他合成毒品作为异原物被天然免疫TLR4受体的辅助蛋白myeloid differentiation protein-2(MD-2)非立体选择性识别;这些异源物激活TLR4信号通路,诱导中枢神经系统的小胶质细胞活化,产生大量炎症因子,通过调节神经线路的多个环节放大成瘾药物诱导的神经信号活性,导致其药物耐受,依赖和成瘾。这些研究发现了鸦片和其他精神活性物质的非经典受体,对药物成瘾和疼痛研究意义十分重大。因此,TLR4是开发广谱戒毒治疗药物的分子靶标。该方向以药物成瘾机理研究和戒毒创新药物研发为研究主线,集医学、药学、生物学、化学、计算机模拟等研究手段进行药物成瘾机理研究和戒毒新药物的研发。以小胶质细胞TLR4为靶点的戒毒药物有许多优点:(1)在中枢神经系统,TLR4主要分布在小胶质细胞;以小胶质细胞为靶点的戒毒药物,不会干扰神经元鸦片受体的正常工作,不会干扰中枢神经系统内源鸦片的作用,因而这类药物有更低的副作用和更好的治疗依从性。(2)传统的戒毒药物主要针对鸦片类毒品成瘾治疗,对新型合成毒品成瘾治疗没有明显效果。不同于传统的以神经元为靶点的戒毒药物,以小胶质细胞为靶点的戒毒药物对不同类型的毒品(鸦片和合成毒品)戒毒治疗具有普适性。(3)结合传统的以神经元为靶点的戒毒药物,以小胶质细胞为靶点的戒毒药物为不同作用机理的戒毒药物组合协同治疗提供了可能。