中药新药成分复杂,成品可控有效成分极少,毒性成分研究基础薄弱或缺失,导致生产无法精准控制,终端产品安全性可控成分波动性较大。因此,相对于成分可控化药,中药新药尤其是处方含有毒药材制剂,仅仅针对终端产品按照目前临床前安全性评价开展毒理学研究存在局限性,未能充分暴露潜在安全性风险。本文提出重点关注中药新药以下环节的安全性风险,探索安全性评价对策。1、中药新药处方最大毒性暴露和制备过程毒性变化探索中药新药最初是以药材和饮片形式存在,有药材产地、炮制等差异,再经过提取制备成新药成品制剂,即终端产品。对于毒性较大中药新药,其最大毒性是饮片形式,还是中间某个阶段提取物,提取制备过程毒性变化模式及关键步骤,均涉及中药新药制剂工艺选择合理性、临床前安全性评价针对性和毒性风险控制关键环节。目前中药新药临床前安全性评价基本上仅仅针对终端产品进行,几乎未涉及上述探索,存在局限性和巨大漏洞,难以溯源毒性,无法掌控潜在的安全性风险。比如参附注射液临床不良反应报道很少,但减少一些精制工艺制成口服制剂却出现严重肝肾损伤;治疗痔疮中药制剂换用不同产地白鲜皮或调整工艺后出现大量肝损伤;海参多糖提取物随着分子量升高其出血倾向逐步增加等。因此建议对处方中含有毒性药材的中药新药临床前安全性评价,增加处方最大毒性暴露和制备过程毒性变化探索研究。对于急性毒性较大药材组成的高风险中药新药,探索建立异常毒性检测方法,用于每批产品的安全性检测,预防突发事件。2、中药新药开展多系统安全性评价的必要性长期以来中药复方新药按照6类新药分类要求设计安全性评价,其理由是中药复方符合几千年来中药传统用药形式,有人用历史,安全性较高。对于已经使用数百年或千年经典名方且无毒性药材并按照传统工艺生产中药复方制剂确实可以简化安全性试验,但目前以疗效为指导的,尤其是含毒性药材的中药新药开发,仍然沿用此规定存在局限性。比如具有镇静作用中药加上具有影响骨骼肌运动协调中药组成6类中药复方新药,动物试验可能出现"超强镇静催眠作用表现",但实际上增加安全药理神经运动系统试验,就发现其对骨骼肌运动协调影响可以干扰镇静催眠试验判断依据"翻正反射",从而产生误判。但目前中药6类新药却不要求开展安全药理学试验,无法分析这种结果可能的危害程度及产生的原因,导致误判。同样,除一类中药新药外,其它类别中药新药基本上无生殖遗传毒性评价规定,但上市后也均未注明"本品未开展生殖遗传毒性临床前试验评价"。3、基于药效模型试验的伴随安全性评价的必要性中药新药上市后床面对的是病人,病人的机体状况与药物安全性也是紧密相关的。比如高尿酸血症和痛风患者普遍存在肝功能异常,在正常动物安全性试验未见肝毒性中药新药制剂,可能在这类患者出现激惹现象。烫伤患者皮肤屏障破坏,中药新药外用的系统毒性暴露可能成倍增加。因此,建议在开展这类药效学试验时进行伴随的安全性评价,探索可能存在风险。4、破坏性试验开展伴随安全性评价的必要性破坏性试验是在人为设定的特殊条件下,通过"破坏性"手段,以论证出某种物质的最大"耐受值",主要考察药物稳定性。药物经强力破坏产生降解产物,可能会增加毒性,也可能降低毒性。选择适合安全性评价指标,探索破坏性试验前后含有毒药材的中药新药制剂的毒性变化,可以为安全限度制定提供依据。5、含毒性成分开展TK研究的必要性随着以疗效为中心指导原则确立,含有毒性药材或成分的中药新药申报会大量增加,如何掌控可能毒性风险,确定毒性靶点,应该增加中药新药毒性试验开展伴随毒代动力学研究要求,甚至多种毒性成分TK同步探索性研究,不应仅局限于中药一类新药。6、中西药配伍安全性评价的必要性中药新药批准上市后,在我国不可能做到患者不会同时使用中西药情况。因此,在上市前对含有毒性药材中药新药适应症最常用西药的中西药联合用药进行专属性安全性评价,可以减少上市后风险。7、主要药效指标的毒性暴露中药新药治疗疾病的药效作用,在大剂量下也存在安全性风险,如具有活血化瘀作用的中药可能导致出血倾向。因此,在长毒试验时应增加这些药效指标,观察在大剂量下的毒性反应的暴露情况,甚至开展PK/PD和TK对比研究,更能指导临床安全用药。