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【研究背景】随着精神类药物开发的迅速发展以及处方药滥用的不良反应的增加,目前多国已出台相关法律法规、指导原则,规范药物具滥用潜力的具体评价方法与动物模型。W0002,吗啡类似物,属新型的阿片受体激动剂,临床拟用于中枢镇痛。本机构参考FDA《潜在滥用药物评价的指导原则》(2010年)及CFDA《药物非临床依赖性研究技术指导原则》(2007年),在GLP条件下开展W0002的依赖性评价,包括2个躯体依赖试验及1个精神依赖试验。【目的】对W0002进行大鼠自然戒断、小鼠催促戒断及大鼠条件位置偏好试验,评价其潜在的躯体依赖性及精神依赖性,为临床研究提供参考。【方法】①将36只SD大鼠随机分为阴性对照组(0.9%氯化钠注射液)、阳性(吗啡)组及W0002组,雌雄各半。成瘾造模期,各组大鼠分别皮下或静脉给予相应药物,药物组剂量每3～4天递增1次,每天给药3次,连续29天;戒断恢复期,各组大鼠于停药后不同时间点进行戒断症状观察及评分。②将36只BALB/c小鼠随机分为阴性对照组(0.9%氯化钠注射液)、阳性(吗啡)组及W0002组,雌雄各半。成瘾造模期,各组小鼠分别皮下或静脉给予相应药物,每天3次,药物组剂量每天递增1次,连续6天;末次给药后1天,各组小鼠于给药后再腹腔注射给予4 mg/kg纳洛酮,记录小鼠给予纳洛酮后15分钟内的跳跃次数;③将经过预适应期(每天1次置于CPP箱内15分钟,连续3天)的SD雄鼠进行CPP检测,剔除在各箱体内存在自然偏好及活动较少的大鼠。将纳入试验的60只大鼠随机分为阴性对照组(0.9%氯化钠注射液)、阳性(吗啡)组、W0002各剂量组,每组12只。动物进入条件训练期(6天),每天分上下午进行非伴药侧(正向)或伴药侧(负向)训练;上午非伴药侧训练时,各组大鼠静脉注射给予0.9%氯化钠注射液后放于非伴药箱约45分钟;下午伴药侧训练时,各组大鼠分别静脉注射给予相应剂量的药物后放于伴药箱约45分钟。于末次训练后1天测试大鼠在伴药箱的停留时间,并计算大鼠位置偏好改变量。【结果】①末次给药后6天内,吗啡组及W0002组大鼠均可见明显的自然戒断症状如湿狗样摇体、摇头、齿颤、咀嚼等,戒断症状评分均高于阴性对照组,随时间进程,上述大鼠戒断症状评分均呈逐步降低趋势。②给予纳洛酮后15分钟内,吗啡组及W0002组小鼠跳跃次数明显高于对照组。⑧经过6天CPP训练,吗啡组及W0002各组大鼠的伴药箱停留时间延长,偏好改变量呈负向改变。【结论】在本试验条件下,W0002在SD大鼠及BALB/c小鼠自然戒断、催促戒断及CPP模型上,具有躯体依赖性及精神依赖性的潜能。