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目的:应用野生型(wild-type,WT)和ATP13A2敲除(ATP13A2 knockout,ATP13A2-/-)小鼠,制备MPTP联合丙磺舒所致PD慢性模型(MPTP/p模型),从整体及分子水平研究ATP13A2在PD发生中发挥的作用及其机制.结果:1)ATP13A2基因缺失显著加重MPTP诱导的神经运动功能障碍、显著减少中脑酪氨酸经化酶(TH)阳性细胞数目(p<0.05)。2)ATP13A2基因缺失加重MPTP诱导的星形胶质细胞活化，炎症因子的释放以及NF-xB信号通路的激活(p<0.05)。3)ATP13A2基因缺失显著增加MPTP/p诱导的中脑内质网应激水平，其机制涉及促进MPTP币弓I起的内质网应激中蛋白伴侣分子GItP78、转录因子CHOP、效应分子Caspasel2表达上调和炎症因子IL-Iβ及TNF-α释放增加。4)ATPI3A2基因缺失增加LC3-Ⅰ向LC3-Ⅱ的转化，但不能降解自噬底物蛋白p62，抑制自噬小体与溶酶体的结合，引起无效自噬，降低溶酶体清除α-突触核蛋白(α-synuclein)的能力。结论:1)ATP13A2缺失加重MPTPip诱导的小鼠SNc区多巴胺能神经元损伤。2)ATP13A2基因缺失损伤溶酶体功能，抑制自噬，降低α-synuclein的清除能力，调节ATP13A2有望成为治疗早发性帕金森病的新策略。