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目的 系统评价盐酸羟哌吡酮(YL-0919)的抗抑郁、抗焦虑和促认知作用,并明确其作用特点,同时阐明其作用靶标和神经生物学机制.方法与结果 ①YL-0919作用靶标研究：采用放射配体竞争结合抑制实验、GTPγS结合实验发现,YL-0919不仅与5-HT转运蛋白(SERT)和5-HT1A有高亲和力和高选择性结合,同时抑制5-HT重摄取并部分激动5-HT1A,靶标活性强于一线药物和同靶标上市药物维拉佐酮.②YL-0919急性给药的抗抑郁作用研究：YL0919(1.25～5 mg·kg-1)单次灌胃给药,在行为绝望模型(小鼠悬尾、大小鼠强迫游泳)及药理学模型上(小鼠5-HTP甩头、利血平拮抗模型)具有显著的抗抑郁作用,且与脑5-HT神经功能增强有关,而与NE神经功能无明确相关性.③YL-0919慢性和亚慢性给药的抗抑郁作用研究：YL-0919(1.25～5 mg·kg-1)慢性和亚慢性灌胃给药,在小鼠新奇抑制摄食模型上,起效时间较氟西汀快速(1周vs.2周)；在小鼠获得性无助模型、大鼠慢性不可预知应激模型和大鼠嗅球切除模型上具有显著的抗抑郁作用,并具有快速起效的优势.④YL-0919的抗焦虑作用：YL-0919(0.625 ～ 2.5 mg· kg-1)急性或慢性灌胃给药,在大鼠0-迷宫、高架十字迷宫、Vogel饮水冲突、新奇抑制摄食实验上,具有显著的抗焦虑作用.⑤YL-0919的促认知功能研究：灌胃给予YL-0919(0.625～2.5 mg·kg-1)在大小鼠新物体识别、小鼠Morris水迷宫、和跳台实验上具有显著的促认知作用,而临床一线抗抑郁药氟西汀(5和10 mg·kg-1)和度洛西汀(5和10 mg·kg-1)则无此作用.⑥YL-0919与维拉佐酮抗抑郁、抗焦虑活性比较：在小鼠新奇抑制摄食实验,小鼠悬尾实验和强迫游泳实验,YL-0919与维拉佐酮抗抑郁和抗焦虑效应相当,但YL-0919起效剂量较之维拉佐酮低2～3倍.⑦YL-0919的性功能副反应评价：YL-0919和维拉佐酮亚慢性和慢性给药在其抗抑郁有效剂量范围内对雄性大鼠性功能无影响,而氟西汀可导致大鼠性功能障碍,与其临床副作用表现一致.⑧信号转导通路研究：采用ELISA和免疫印迹技术发现,YL-0919可增强大鼠前额皮层和海马突触膜激活腺苷酸环化酶(AC)活性以及蛋白激酶A(PKA)活性,以及海马pCREB和pERK表达,且YL-0919抗抑郁作用可被低剂量5-HT1A拮抗剂WAY100635或脑室注射PKA阻断剂H89完全阻断.⑨神经可塑性研究：采用大鼠活体LTP记录技术证实,YL-0919重复灌胃5 mg·kg-1(7 d)显著增加神经可塑性,表现为PS和EPSP显著增加,而氟西汀给药7d在其有效剂量下(10 mg·kg-1)无此作用；二者给药21 d均可增加海马神经可塑性,提示YL-0919起效较氟西汀更快速,并且可增加神经可塑性.结论 YL-0919是强效且选择性的5-HT1A部分激动剂和5-HT重摄取抑制剂,靶标活性强.不仅具有显著的抗抑郁、抗焦虑活性,而且具有兼有促认知活性、无性功能障碍、起效更迅速等特点,较之临床一线抗抑郁药表现出明确的潜在优势.其机制与激动5-HT1A受体,增强cAMP-CREB信号通路功能,进而增加神经可塑性密切相关.该药物有可能成为一个较理想的特色抗抑郁新药.