基因表达在染色质重构、转录、翻译、翻译后加工等不同层面进了精密调控,任何一个环节出现障碍,都会导致蛋白表达异常,在哺乳动物中引发各种疾病。其中,染色质重构以及转录水平的精密调控是基因在正常的时间、正常的空间实现正常表达的保障。本研究利用裂殖酵母模式生物,通过大规模的裂殖酵母全基因组筛选,获得了一系列参与基因精密表达调控的基因[Pan et al.,BMCGenomics 13(1):662-676,2012]。其中发现裂殖酵母PNG1蛋白能够辅助乙酰转移酶Mst1特异性修饰核小体组蛋白H4K5、K8和K12位的乙酰化,CHIP-PCR分析发现,这种乙酰化修饰特异性调节了DNA损伤修复因子RAD22基因染色质状态,在DNA损伤条件卜,提高DNA修复因子RAD22的表达,维持裂殖酵母的基因组稳定性[Chen et al.,Journal of Biological Chemistry 285(21):1 5786-15793,2010]。进一步,我们在哺乳动物细胞中研究了上述两个蛋白的人同源蛋白Tip60和ING5的功能。发现ING5能够辅助Tip60乙酰化修饰核激素孤儿受体BD73,调节该孤儿受体的转录活性,这一发现解释了:孤儿受体在长期进化过程中,尽管丧失了配体结合能力,无法依赖配体的结合进行转录活性的调节,但可以通过乙酰化修饰调节自身的转录活性,在特定环境下在转录水平调控基因的表达[Wang et al.,BBA-Molecular Cell Research 17843(2):224-236,2008]。此外,我们还发现,在DOX介导的DNA双链断裂损伤的情况卜,辅助因子ING5只能辅助Tip60在P53K120位点上发生乙酰化修饰,对P53K120位点另一个乙酰转移酶hMof没有辅助作用;同时,ING5和Tip60介导的P53K120位点的乙酰化修饰,只激活了,P53调控的细胞凋亡基因的表达,不改变P53调控的细胞周期基因的表达水平[Liu et,al.,Cancer Research 73(12):3749-3760,2013]。这一研究结果提示了:1)P53K120位点的乙酰化修饰状念以及哪些蛋白介导的乙酰化调控了凋亡基因表达还是细胞周期基因表达,决定了细胞命运,生或死;2)辅助因子ING5和乙酰转移酶Tip60介导的P53K120位点的乙酰化修饰,促进了细胞凋亡。综上,1)裂殖酵母作为模式生物,以分裂方式进行繁殖,在进化关系上比酿酒酵母更贴近哺乳动物,在裂殖酵母中阐明的生物学规律,对哺乳动物具有更好的提示作用;2)Tip60及其辅助因子ING5介导的乙酰化修饰可以在染色质和转录两个层面实施精密的基因表达调控;3)一个蛋白的多功能性,以及不同蛋白的在不同状态下的排列组合,从一定程度上解释了为何哺乳动物细胞预测仅有3万基因,却实施调控了庞杂但精密有序的生理功能。