【摘 要】
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目的 目前,临床上还没有可靠的生物标志物预测早期肺癌患者的预后,并且,对于IA-IIB 期的术 后切缘阴性(R0)的患者是否需要术后辅助治疗尚存在争议.DNA 损伤修复(DNA damage response,DDR)系统对于维持基因组稳定性起着关键作用,如果该系统的基因功能异常,很可能 引起基因组不稳定,导致肿瘤细胞恶化,进而影响患者预后.本研究旨在基于DDR 基因表达构建早 期肺腺癌的预后预测
【机 构】
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中国医学科学院肿瘤医院 上海思路迪生物技术有限公司
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目的 目前,临床上还没有可靠的生物标志物预测早期肺癌患者的预后,并且,对于IA-IIB 期的术 后切缘阴性(R0)的患者是否需要术后辅助治疗尚存在争议.DNA 损伤修复(DNA damage response,DDR)系统对于维持基因组稳定性起着关键作用,如果该系统的基因功能异常,很可能 引起基因组不稳定,导致肿瘤细胞恶化,进而影响患者预后.本研究旨在基于DDR 基因表达构建早 期肺腺癌的预后预测模型,帮助指导患者的术后辅助治疗决策. 方法 本研究包括三个数据集：训练数据集、验证数据集一和验证数据集二.其中,训练数据集包 括GEO(Gene Expression Omnibus)数据库的GSE31546、GSE37745、GSE30219 和GSE50081 等4 个数据集(n=254),验证数据集一包括GSE31210、GSE14814 和GSE68465 等3 个数据集(n=628),验证数据集二为TCGA(The Cancer Genome Atlas)数据库的肺腺癌数据(n=387). 以上数据集仅纳入了Ⅰ-Ⅱ期且同时具有Mrna 和预后数据的患者.采用Lasso logistic regression 构建DDR 模型,Kaplan-Meier 法和Cox 回归分析模型评分评估与患者临床预后的相 关性. 结果 在训练数据集中,基于120 个DDR 基因,建立的一个8 基因评分模型可以将患者分为高低危 两组,8 个基因包括FNACA、NUDT1、CHEK1、RAD51、RAD51B、RAD54B、FAN1 和MBD4.接下来在验 证数据集一和二中进行验证.在验证数据集一中,低危组的患者无疾病生存期(DFS)和总生存期(OS)均显著长于高危组(DFS,102 vs 41.4 个月,P=0.008,HR = 1.51,95％CI：1.11-2.06； OS,128.8 vs 105.4 个月,P=0.003,HR=1.53,95％CI：1.15-2.02).在Ⅱ期低危组患者中,是 否接受术后辅助治疗与预后无显著相关性；但是,在Ⅱ期高危组患者中,与术后观察组的患者相 比,接受术后辅助治疗的患者的DFS 和OS 有所延长(DFS,31.0 vs 20.4 个月； OS,95.0 vs 61.4 个月).在验证数据集二中,高低危组的DDR 基因表达谱与训练数据集和验证数据集一的表 达谱类似,并且再一次验证了高危组的患者预后更差.基于验证数据集二进行潜在机制分析,结果 显示高危组的肿瘤突变负荷(P＜0.001)和拷贝数变异(P＜0.001)显著高于低危组,但免疫细胞浸 润程度显著低于低危组(P＜0.001)结论 本研究构建的8 基因DDR 模型可能是预测早期肺腺癌患者的预后并指导术后辅助治疗决策的 潜在生物标志物,对早期肺癌的个体化医疗具有重要临床意义.本研究组正在进行多中心的早期肺 癌研究,将进一步评估该模型的预测效能和临床可行性.
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