【摘 要】
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目的 本研究的目的是评价有机阴离子转运体在抗血栓药物西洛他唑肾脏排泄过程中的作用.方法 建立LC-MS/MS检测方法测定大鼠血浆、尿液、离体肾切片、离体肝切片及转染细胞裂解液中西洛他唑的浓度及含量.结果 静脉合用丙磺舒后,与单独给药组相比西洛他唑的AUC由9 474ng.min/mL降低到3 749 ng.min/mL,而西洛他唑的尿累积排泄量、肾清除率以及大鼠肝切片中的浓度明显降低.静脉合用OA
【机 构】
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大连医科大学药学院临床药理学教研室
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
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目的 本研究的目的是评价有机阴离子转运体在抗血栓药物西洛他唑肾脏排泄过程中的作用.方法 建立LC-MS/MS检测方法测定大鼠血浆、尿液、离体肾切片、离体肝切片及转染细胞裂解液中西洛他唑的浓度及含量.结果 静脉合用丙磺舒后,与单独给药组相比西洛他唑的AUC由9 474ng.min/mL降低到3 749 ng.min/mL,而西洛他唑的尿累积排泄量、肾清除率以及大鼠肝切片中的浓度明显降低.静脉合用OAT3的底物青霉素G(PCG)后,西洛他唑的血药浓度明显增加,同时其尿累积排泄量,肾清除率显著降低.PCG,阿司匹林及OAT1和OAT3的共同底物JBP485均减少了西洛他唑在大鼠肾切片中的摄取,而OAT1的底物对氨基马尿酸(PAH)并未明显抑制西洛他唑在肾切片中的摄取.同时,西洛他唑仅在hOAT3-HEK 293细胞中的摄取量明显高于vector-HEK 293细胞,其Km和Vmax值分别为23.6 μM,0.726 nmol/mg protein/30s,而西洛他唑在hOAT1-HEK 293细胞中的摄取与Mock细胞几乎相同,提示西洛他唑不是OAT1的底物.PCG,阿司匹林及JBP485抑制西洛他唑在hOAT3-HEK 293细胞中的摄取,其Ki值分别为15.8μM,126.9μM和274.3 μM.结论 本研究结果首次证明了仅OAT3在西洛他唑肾脏排泄过程中起到重要作用,而OAT1并没有参与这一过程.丙磺舒与西洛他唑静脉合用及肝切片结果提示二者的相互作用靶点不仅仅为OATs,也可能有肝药酶的参与.进一步的研究将为这一推测提供科学证据.
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