ICHS5(R2)颁布实施的20余年来,随着检测经验的不断积累,药物研发技术进步,以及监管水平的提高,对其进行修订的时机已经成熟。为进一步提高人用药物风险评估水平,降低实验动物的使用数量,2015年ICH启动了S5(R3)的修订工作,目前ICH在对修订后的S5(R3)公开征求意见。总体来讲,S5(R3)是在继承S5(R2)生殖毒性研究设计的基础上进行了若干修订;同时S5(R3)与M3(R2)、S6(R1)和S9指南中的建议及原则相一致。S5(R3)与现有的研究水平相一致,并提出了整合测试策略(ITS,integrated testing strategy)。S5(R3)与S5(R2)的主要差别在于:1、应用范围扩大S5(R3)应用于药物生殖毒性评价,其中包括生物制品、预防传染性疾病的疫苗以及新辅料;不包括细胞治疗、基因治疗和组织工程产品。2、明确了与ICH其它各项指南的相关性与一致性在S6(R1)、M3(R2)和S9等各项指南中,对胚胎胎仔发育(EFD)的评估均提供了具体建议,修订后的S5(R3)不仅与上述各指南中的建议及原则保持一致;而且,在超出了上述指南讨论范围的某些情况下,S5(R3)推荐了相关的研究策略。例如,ICH S9指出"在胚胎发育毒性研究中,如果胚胎出现死亡或畸形,则通常不必要再开展第二种动物的验证研究"。S5(R3)提出,对于那些治疗严重的、危及生命的疾病的药物,如果一项研究结果是阳性的,则无需再开展验证研究,特别是药物作用机制足以提示生殖毒性。同样的,对于在M3(R2)中提出的初步EFD(pEFD)生殖毒性设计,在ICH S5(R3)中进行了详细阐述,同时将pEFD数据纳入综合EFD风险评估中。3、增加了剂量选择方案及细节S5(R3)详细介绍了人体暴露数据如何用于确定哺乳动物生殖毒性研究的适当剂量水平,优化了动物生殖毒测试策略以便外推于人类风险评估,并为S5(R2)第3.1节(考虑/原则部分)提供了更多的细节。对于生殖毒性试验如何设置高剂量,S5(R3)提供了改进的策略,包括合适的暴露倍数或参考其他终点指标,增加了"在没有毒性终点的情况下,>25倍最大推荐人用剂量(MRHD)通常可作为生殖毒性实验的最大剂量"。此外,R2建议提供生殖毒的剂量反应关系及NOAEL值,而当该剂量反应关系和NOAEL位于亚治疗暴露范围时,R3提供了明确的低剂量选择策略。4、增加了体内哺乳动物试验设计组合方式S5(R3)扩展了特定用途的生殖毒性研究设计。例如,大鼠生育力与雌性EFD研究的组合设计;在雌性大鼠开展的单项试验设计(包括了生育力,EFD和围产期试验全程);将大鼠雄性生育力功能评估纳入重复给药毒性试验中;以及围产期和幼龄大鼠研究的组合。这些组合可以增强人类的生殖风险评估(例如针对半衰期长的化合物),同时大大减少动物使用。5、明确了动力学研究数据的重要性随着研究技术的进步(例如毒代动力学,行为和功能测试的改进),S5(R3)明确了S5(R2)中的若干技术性建议。S5(R2)提出了比较动力学的数据可能查助于将动物实验结果推断到人类(评估相关性);而鉴于目前的知识,S5(R3)明确指出关于怀孕动物的系统暴露信息对于解释研究结果至关重要,从而评估人用的安全。6、提出了替代试验测定的基本原则虽然S5(R2)突出显示了"其他测试系统"的价值(第2.2节),但是也同时指出在整个生殖周期"这些测试系统不能明确否认某一作用的存在,也不能对其危险性/暴露情况进行推测。"然而,经过二十年的科学研究进步,许多体外、离体和非哺乳动物体内测定正被用作EFD毒性的筛选发现。在某些特定情况下,基于监管目标,这些检测结果可能被采纳。S5(R3)指出,体外、离体和非哺乳动物体内测定不是默认的方法,但在特定的情况下,这些方法可能有助于监管用途。S5(R3)并未推荐特定替代试验测定方法,但是提供了替代试验测定的基本原则,作为生殖毒的附加信息,可能有助于药品开发,并为监管服务。