抑郁症(Depression)是一种容易复发的慢性精神障碍,具有较高的致残率和死亡率。然而,目前已有抗抑郁药物的临床疗效仍不理想。临床证据表明非选择性NMDA受体拮抗剂氯胺酮(Ketamine)可产生快速的抗抑郁效应,这种快速起效的特点使得氯胺酮成为治疗难治性抑郁的很有希望的新药。但是,氯胺酮的滥用倾向和致幻作用限制了它的临床应用。最近有研究发现注射低剂量的氯胺酮可抑制脑内的糖原合成酶激酶3(glycogen synthase kinase 3,GSK-3)。另外,氯胺酮的抗抑郁效应在GSK-3基因敲除小鼠中完全消失,这些结果表明GSK-3抑制可能是氯胺酮发挥快速抗抑郁效应的基础,但其准确的机制仍不清楚。针对这一结论,我们研究了氯胺酮和GSK-3抑制剂SB2 16763对慢性温和应激小鼠模型(chronic mild stress,CMS)的影响,以进一步检验GSK-3抑制是否参与氯胺酮在CMS小鼠中的快速抗抑郁效应。氯胺酮可缓解CMS所导致的小鼠的糖水摄入值降低,并降低实验动物在TST和FST中的总不动时间,产生抗抑郁效应,这种效应在氯胺酮注射24小时后就能检测到,并且在蔗糖水摄入实验中这种效应可持续至8天以后,这说明氯胺酮所产生的抗抑郁效应快速并且较为持久,而GSK-3抑制剂SB216763则没有类似效果。另外,氯胺酮还可降低正常小鼠TST和FST实验中的不动时间,而SB216763则没有。综合上述结果我们推测,氯胺酮快速而持久的抗抑郁效应可能不通过抑制GSK-3发挥作用。