嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫疗法是通过对患者自身的T细胞进行体外修饰,使其细胞膜上表达肿瘤特异性抗原受体,再将经过修饰的T细胞输入患者体内,达到精准定位并消灭肿瘤细胞的效果^[1]。CAR-T细胞免疫疗法是近年来迅速发展并应用于临床治疗的基于基因工程技术的细胞免疫疗法,与传统肿瘤治疗方法相比,具有高靶向性,高效率等优点。本文综述了CAR-T细胞免疫疗法的研究近况,并针对目前存在的技术瓶颈进行分析。关于CAR-T细胞免疫疗法的研究早在二十几年前已经开始,早期的研究者通过将抗体的可变区域（Fv）与T细胞受体（TCR）链的恒定区域相结合,产生嵌合基因,赋予T细胞抗体类型特异性,以用于治疗早期难治愈的肿瘤疾病^[2-4]。CAR-T细胞免疫疗法主要专注于血液肿瘤和实体肿瘤疾病的治疗,目前临床上运用B细胞表面抗原CD19受体构建的CAR-T细胞用于包括B细胞急性淋巴细胞白血病、大B细胞淋巴瘤等部分B细胞相关的血液肿瘤治疗已经得到了美国和欧盟的批准^[5-7],CD19也因为其肿瘤特异性而用于更多血液肿瘤疾病研究^[8],甚至已经有研究者尝试利用CD19CAR-T细胞靶向非肿瘤疾病,如自身免疫引紊乱起的系统性红斑狼疮^[9,10]。另外,也有越来越来多的研究投入到除CD19之外的其他抗原作为治疗其他肿瘤的靶点,如CD38、CD20、CD22、CDR3等^[11-14]。另一方面,由于实体瘤复杂的异质性、实体瘤靶点较少及恶性肿瘤微环境中CAR-T细胞功能表现较差等缺陷^[15],CAR-T细胞免疫疗法对实体肿瘤的治疗效果并不理想。目前关于CAR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤中的应用多处于早期研究阶段。有研究发现基于纳米抗体的CAR-T细胞可以通过免疫检查点受体或通过基质和ECM标记物靶向肿瘤微环境,抑制免疫活性小鼠中实体瘤的生长^[16]。也有研究发现通过基因修饰可以赋予CART细胞表达刺激性细胞因子进而对抗实体肿瘤^[17]。尽管已经有越来越多的研究着重于改善CAR-T细胞免疫疗法在实体肿瘤中的效率,但是目前临床上CAR-T细胞免疫疗法只在血液肿瘤的治疗中得到了认可。至今为止,全球范围内只有两种CAR-T细胞免疫疗法经美国FDA批准用于临床治疗血液肿瘤,分别为Tisagenlecleucel和Yescarta;其中Tisagenlecleucel可治疗不超过25周岁的B细胞前体急性淋巴细胞白血病患者^[6],该疗法目前还在加拿大和澳大利亚获得了批准^[18,19];同年10月,FDA批准了第二个CAR-T细胞免疫疗法-Yescarta,用于治疗大B细胞淋巴瘤成年患者^[5];但是这两种疗法都有可能对患者产生严重的细胞因子释放综合征、病毒感染性症状及免疫系统下降等副作用,其中Yescarta还可能产生危及生命的神经毒性症状^[5,6]。目前CAR-T细胞免疫疗法在国内仍然处于临床试验阶段,自2017年以来有30项CAR-T细胞免疫疗法获得CFDA受理,有5项B细胞相关的血液肿瘤CAR-T细胞免疫疗法通过CFDA临床试验默示许可,其中还包括今年4月新获得许可的一项以非病毒载体制备的靶向CD19嵌合抗原受体T细胞的产品^[20],预示国内CAR-T细胞免疫疗法技术正在不断优化,并且投入正式的临床治疗指日可待。目前CAR-T细胞免疫疗法仍然需要不断探索改进,存在的问题如严重的副作用、患者自身可能T细胞质量差及生产成本较高等仍然需要解决。同时在研究过程中要不断寻找不同肿瘤的新的特异性靶点,扩大CAR-T细胞免疫疗法治疗的疾病范围,有望通过基因编辑技术改善CAR-T细胞以增强其效率和通用性,降低患者治疗风险,从根本上解决人类肿瘤疾病难题。