【摘 要】
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结核分枝杆菌ESX-1分泌系统对于结核分枝杆菌在巨噬细胞内的生长，抑制吞噬体的成熟等方面发挥着极其重要的作用，是结核分枝杆菌的主要毒力因子之一.本研究选择结核分枝杆菌体外生长非必需但与其致病性密切相关的ESX-1分泌系统为药物靶点，寻找既可以抑制ESX-1分泌系统活性又不抑制菌体体外生长的小分子化合物，以实现降低病原体致病性同时减少耐药性的产生的目的.通过以海分枝杆菌为模式菌，建立了ESX-1抑制
【机 构】
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中国医学科学院 医药生物技术研究所 北京市结核病胸部肿瘤研究所
【出 处】
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中华医学会结核病学分会2012年学术大会
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结核分枝杆菌ESX-1分泌系统对于结核分枝杆菌在巨噬细胞内的生长，抑制吞噬体的成熟等方面发挥着极其重要的作用，是结核分枝杆菌的主要毒力因子之一.本研究选择结核分枝杆菌体外生长非必需但与其致病性密切相关的ESX-1分泌系统为药物靶点，寻找既可以抑制ESX-1分泌系统活性又不抑制菌体体外生长的小分子化合物，以实现降低病原体致病性同时减少耐药性的产生的目的.通过以海分枝杆菌为模式菌，建立了ESX-1抑制剂高通量筛选模型(Z’为0.92).利用此模型我们筛选到多个能够抑制ESX-1分泌能力的活性化合物.其中化合物IMB-BZ可以有效抑制细胞内海分枝杆菌的生存(IC50=7.7uM)，而且其体内抗菌活性与ESX-1密切相关，但其体外没有抑菌活性.我们进而评估了该化合物体外诱导耐药的发生率，以及斑马鱼动物模型上的抗菌活性.上述研究结果验证了利用ESX-1作为药物靶点的可行性，为发展针对结核杆菌毒力因子且不易产生耐用性的新型抗结核药物奠定了基础.
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