天然无序蛋白是一类在生理条件下没有固定二级或三级结构的蛋白质。真核生物的天然无序蛋白含量比原核生物更高。相比于有序蛋白,无序蛋白在功能上有独特特点,在生物网络中常处于枢纽位置。生物信息学预测发现,与信号转导、癌症、心血管疾病、神经退行性疾病等相关的蛋白有52%-67%的蛋白是天然无序蛋白。无序蛋白结构的异质性,为传统基于结构的理性药物设计带来了很大挑战。我们在前期工作中针对原癌基因c-Myc无序结构域开展了构象分析[1]与抑制剂设计,获得了多个活性化合物[2]。综合分析活性分子与多种构象的结合特征,我们提出了无序蛋白质药物设计的"多构象亲和"策略。目前正在使用这一策略进行靶向抑癌基因p53 N端无序区的药物设计研究。p53 N端的转录激活区与蛋白MDM2,MDMX的相互作用是阻止野生型p53发挥抑癌功能的决定性因素。我们期望通过靶向p53 N端无序区,阻止p53与MDM2、MDMX相互作用,进而激活p53通路。已利用全原子分子动力学模拟,得到p531-39的构象系综,并通过聚类得到其代表性构象。使用本组开发的CAVITY程序预测了蛋白构象中的可药口袋,最终选择八个口袋开展化合物分子对接虚拟筛选。挑选能与多个构象结合的分子进行体外活性表征,相关实验正在进行中。