【摘 要】
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目的 Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征是一种遗传性肿瘤综合征,以常染色体显性遗传方式在家系中传递,好发于30～40 岁,其典型临床表现为皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾肿瘤.FLCN 基因是BHD 综合征的已知致病基因,目前HGMD 数据库中收录的FLCN 突变约有200 种,其中绝大多数(88.8％,166/187)为截短突变,仅少数(11.2％,21/187)为非截短突变(错
【机 构】
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中国医学科学院基础医学研究所-北京协和医学院基础学院 医学分子生物学国家重点实验室 麦库西克-张孝骞协和遗传医学中心
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目的 Birt-Hogg-Dubé(BHD)综合征是一种遗传性肿瘤综合征,以常染色体显性遗传方式在家系中传递,好发于30～40 岁,其典型临床表现为皮肤纤维毛囊瘤、肺囊肿、自发性气胸和肾肿瘤.FLCN 基因是BHD 综合征的已知致病基因,目前HGMD 数据库中收录的FLCN 突变约有200 种,其中绝大多数(88.8％,166/187)为截短突变,仅少数(11.2％,21/187)为非截短突变(错义突变和整码突变).本研究拟对所有报道过的FLCN 非截短突变进行剪接功能研究.方法 将FLCN 参与编码的外显子分为四组,分别构建迷你基因表达载体,通过定点诱变的方法将15 个错义突变和6 个整码缺失突变引入迷你基因载体,同时构建携带c.249+1G＞A 的载体作为阳性对照.将迷你基因载体分别瞬转进HEK293T 细胞中,24 h 后提取细胞总RNA,通过RT-PCR 及Sanger 测序分析mRNA 剪接情况.结果 所有野生型迷你基因mRNA 均正常剪接,阳性对照c.249+1G＞A 导致FLCN 基因Exon 4 产生101 bp 的缺失,与患者外周血mRNA 结果 一致,所有突变型迷你基因均未产生异常剪接的转录本.结论 FLCN 基因的错义突变与整码突变不影响mRNA 的正常剪接过程,可能通过影响蛋白的稳定性等其他机制导致基因功能丧失.
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