【摘 要】
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[目的]为了更好地理解前药及其活性产物的体内处置规律,本试验建立并验证了分别定量检测生物样品中前药阿米福韦酯与活性代谢物602076的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)方法
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心,北京100071
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]为了更好地理解前药及其活性产物的体内处置规律,本试验建立并验证了分别定量检测生物样品中前药阿米福韦酯与活性代谢物602076的液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)方法,同时考察前药与活性产物在临床前实验动物体内的药代和毒代动力学特征.[方法]由于前药与活性代谢物602076的化学性质差别很大,无法同时定量测定两个化合物,因此,建立了分别检测前药和602076的LC-MS/MS定量方法.前药阿米福韦酯定量方法：采用Phenomenex Gemini C18柱,甲醇-水-甲酸(70∶ 30∶0.1,v/v/v)为流动相,液-液萃取法处理样品,内标为格列齐特；用于定量的离子反应分别为m/z 644.2→m/z 394.2(阿米福韦酯)和m/z 324.0→m/z127.1(内标格列齐特)；分析方法的定量下限为2.55 ng/mL,在2.55～510 ng/mL范围内线性关系良好.活性代谢物602076的定量方法：采用Capcell MG C18柱,乙腈-水(20∶80,v/v)为流动相,乙腈沉淀蛋白法处理样品,内标为ZHY81018；用于定量的离子反应分别为m/z 410→m/z 272 (602076)和m/z 424.2→m/z 272.2(内标ZHY81018)；分析方法的定量下限为2.52 ng/mL,在2.52～1010 ng/mL范围内线性关系良好.[结果]以质控样品(QC)计算,富马酸阿米福韦酯的日内精密度(RSD)为3.3％～6.7％,日间精密度为4.9％～14.7％,准确度为89.4％～102.0％； 602076的日内精密度(RSD)为4.0％～6.1％,日间精密度为2.6％～4.4％,准确度为100.0％～102.6％.经方法学确证,所建立的分析方法适合于阿米福韦酯和活性代谢物602076的血浆样品测定.结果表明,富马酸阿米福韦酯在体内迅速水解代谢,检测不到原型药物.[结论]应用所建立的方法研究了富马酸阿米福韦酯和活性代谢物602076在大鼠和犬体内的药代和毒代动力学特征.为富马酸阿米福韦酯的临床前评价提供实验资料,为设计和优化临床研究方案提供依据.
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