环境污染已经成为本世纪亟需解决的重大公共卫生问题。环境污染物通过多种途径进入人体后,打破机体原有的氧化-抗氧化平衡状态,导致大量的活性氧族(reactive oxygen species,ROS)在体内蓄积,产生氧化应激(oxidative stress)。持续的氧化应激诱导细胞内信号通路紊乱及DNA损伤,并打破细胞固有的生长、分化、增殖、凋亡的规律,促进衰老、肿瘤等不良结局的发生。因此,研究氧化应激状态下信号通路变化规律及DNA修复的调控机制,是防治环境污染物所致机体损伤的关键。目前,环境化学物所致氧化应激可导致多条信号通路异常,是衰老、肿瘤发生和转移、肿瘤细胞耐药的重要原因:(1)基质金属蛋白酶(MMPs)信号通路:MMPs是降解细胞外基质的主要分子,氧化应激时,表达增加;(2)Nrf2信号通路:Nrf2是抗氧化系统的重要元件,氧化应激下的体细胞Nrf2活性降低,相反,肿瘤细胞中Nrf2活性增强;(3)MAPK通路:MAPK通路是维持细胞生存、增殖等功能的重要通路,氧化应激状态下,MAPK通过关键激酶分子被磷酸化修饰激活;(4)NF-κB通路:氧化应激状态下,NF-κB通路持续激活;(5)以XRCC1为基石的多条DNA修复通路。本课题组长期致力于氧化应激状态下JWA(又称ARL6IP5)结构、功能及其相互关系的研究。本课题组一直围绕JWA基因的结构、功能及其相互关系开展研究工作,取得了一系列原创性有意义的研究成果,并凝练出一条基于环境应答的信号通路主线:JWA修复环境化学物所致氧化应激引起的DNA损伤→促进损伤严重的细胞凋亡→抑制肿瘤细胞的转移→抑制肿瘤耐药的形成。主要研究结果如下:(1)JWA是功能活跃的环境应答基因:在多种环境有害理化因素的作用下,正常细胞内的JWA表达水平迅速增加,调节Nrf2表达,应答保内的氧化损伤;JWA保护C.elegans免受氧化应激损伤;(2)JWA是修复体细胞DNA氧化损伤的关键分子:JWA通过MAPK信号通路增加DNA修复关键分子XRCC1的转录水平,并防止XRCC1被泛素-蛋白酶体途径降解,进而修复受损的DNA。(3)JWA促进肿瘤细胞凋亡:JWA可通过改变线粒体膜电位和促进细胞微管聚合诱导肿瘤细胞凋亡。(4)JWA抑制肿瘤的迁移:JWA通过调节MMP2、NF-κB等分子,抑制胃癌、黑色素瘤的转移。(5)JWA是预测肿瘤患者预后,并指导临床个体化治疗的新的生物标志物:肿瘤组织中JWA高表达的患者预后较好,并且能够在铂类化疗方案中受益。(6)JWA逆转肿瘤耐药细胞中超强的DNA修复系统:在肿瘤耐药细胞中,JWA对XRCC1的调控作用发生逆转,JWA通过负调控CK2抑制XRCC1磷酸化促进其降解,从而促进顺铂诱导的DNA损伤和细胞凋亡。综上所述,JWA可能是潜在的防治环境污染物所致机体的损伤的关键分子。