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目的：探讨山豆根生物碱部位对大鼠肝脏的毒性反应,并寻找其致大鼠肝脏毒性的生物标志物,以期为临床安全用药和早期诊断提供科学依据.
方法：Wistar大鼠,体重130～140g,按照不同时间点分为空白对照组,生物碱部位低(3g/kg生药)、中(9g/kg生药)、高(27g/kg生药)剂量组以及山豆根组(27g/kg),每组40只,雌雄各半.连续给药3、7、14、28天,检测各取样时间点血清样本ALT、AST、ALP、TBiL及TBA的含量,观察肝脏组织病理学变化.分别测定不同时间点的细胞因子(IL-2、IL-4、IL-5、IL-18)及血清胆汁酸代谢的变化.筛选出潜在的生物标志物及组合,并验证该指标组合的灵敏性、特异性和稳定性.
结果：山豆根生物碱部位给药3天后,ALT、AST、DCA、TLCA的高剂量组,山豆根组与空白对照组相比有统计学差异;给药7天后,ALT、TBiL与空白对照组相比有升高的趋势,指标AST、TUDCA、TDCA、TCDCA、HDCA、DCA、CDCA、UDCA、GDCA、TLCA、THDCA、LCA、GUDCA的中剂量,高剂量,山豆根组与空白对照组相比有统计学差异.给药28天,ALT、AST、ALP、TBiL、DCA、CDCA、TUDCA、TDCA、THDCA、GUDCA的相应剂量组与空白组相比有统计学差异.给药的肝脏存在不同程度的炎症细胞浸润、磷脂质增多、小叶中心性肝细胞肥大等症状.ROC曲线分析给药7天的各个指标,发现指标ALT、TBiL、IL-18的曲线下面积分别为0.808、0.772、0.728.各组合指标联合检测中,TBiL+GUDCA+IL-18的曲线下面积为0.955,特异性和灵敏性分别为0.875、0.929.将筛选出来的标志物组合运用于其他给药时间点发现该组合均表现了出较好的检验效能.
结论：山豆根生物碱部位对大鼠具有一定的肝脏毒性,TBiL+GUDCA+IL-18组合的总体检验水平较高,可推荐为山豆根肝脏毒性的候选生物标志物.