树突状细胞(Dendritic cells)因受肿瘤微环境影响而导致其激活机体抗肿瘤免疫应答的功能异常,被认为是导致肿瘤免疫逃逸的重要原因。由于临床肿瘤相关的DC细胞来源有限,而现有体外模型同肿瘤微环境相比仍有较大差异,对于稳定、有效的实验模型的缺乏限制了对DC所介导的肿瘤免疫逃逸相关机制的研究。本课题利用临床肿瘤患者血清样本,建立了一套稳定、可靠的体外模拟肿瘤微环境诱导DC功能失活的实验模型,并对其中DC细胞诱导分化及成熟活化的过程进行了鉴定分析。进一步采用全基因表达谱的分析及胞内信号通路上下游的鉴定对其中的分子机制进行了研究。结果显示,肿瘤微环境会显著抑制DC抗原吞噬、抗原提呈及细胞因子分泌的能力,系统性干扰了DC的功能,导致其无法有效激活抗肿瘤免疫应答。进一步生物信息学分析发现DC胞内大量功能相关基因的转录调控发生下调,而其上游的NF-κB经典通路及STAT3通路受到显著抑制,可能是导致DC功能失活的重要原因。在此基础上,采用相关通路抑制剂研究其对于DC诱导分化的影响,发现与肿瘤微环境所诱导DC胞内信号通路的改变类似。由于肿瘤微环境中包含大量的促炎症及抑炎症信号,共同作用于DC并最终展现出对NF-κB经典通路及STAT3通路的抑制效果,提示可能有关键性的胞内抑制性信号的存在。同时DC诱导分化过程中胞内信号通路的动态变化过程及多条信号通路间的cross-talk也可能参与了这一过程。对信号通路的深入研究将有助于加深对肿瘤微环境导致DC功能失活的机制的了解,并可以结合对上游受体的分析追踪胞外引起通路改变的关键性信号,为进一步通过靶向性调节DC信号通路从而逆转细胞免疫抑制状态提供了一定的指导。