【摘 要】
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蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatases 1B,PTP1B)通过催化蛋白质酪氨酸残基的去磷酸化过程,在胰岛素信号转导中起负调节作用,是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的潜在靶点.鉴于PTP1B与糖尿病的发生有密切的关系,抑制PTP1B成为治疗糖尿病的新途径.但是PTPs家族成员具有高度保守的催化活性位点,开发选择性底物竞争性的小分子抑制剂是亟待解决的问题.针对PTP
【机 构】
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中国医学科学院药物研究所,北京,100050
【出 处】
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第十二届全国计算(机)化学学术会议
论文部分内容阅读
蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(protein tyrosine phosphatases 1B,PTP1B)通过催化蛋白质酪氨酸残基的去磷酸化过程,在胰岛素信号转导中起负调节作用,是治疗Ⅱ型糖尿病和肥胖症的潜在靶点.鉴于PTP1B与糖尿病的发生有密切的关系,抑制PTP1B成为治疗糖尿病的新途径.但是PTPs家族成员具有高度保守的催化活性位点,开发选择性底物竞争性的小分子抑制剂是亟待解决的问题.针对PTP1B的变构结合位点设计小分子抑制剂能够提高选择性.我们采用分子模拟技术系统研究了PTP1B结构与功能的关系,模拟磺胺噻唑系列的小分子抑制剂与PTP1B的变构结合,并且分析了作用模式.首先,我们通过晶体叠合和同源模建的方法补齐晶体结构中缺失的对稳定PTP1B构象具有重要作用的α7螺旋结构.接着,我们选取文献报道的三个苯并呋喃类的小分子抑制剂(Wiesmann C.et.al,Nat Struct Mol Biol,2004)进行了分子对接、动力学模拟以及结合自由能计算的研究.
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