【摘 要】
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发展酶激活剂对治疗和控制复杂疾病具有重要意义.同时,激活靶标蛋白所得到的效果也无法通过使用抑制剂来实现.然而,现阶段酶激活剂的发现和设计都存在诸多困难.之前的研究已证明激活花生四烯酸代谢网络中的15-脂氧合酶(15-LOX)可以促进炎症的消除1.我们通过对15-LOX残基二面角运动的相关性2和该蛋白表面性质分析3,发现了一个适合小分子结合的潜在别构位点,并针对该位点进行了虚拟筛选.通过体外活性测试
【机 构】
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北京大学化学与分子工程学院,北京,100871 Skaggs School of Pharmacy
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发展酶激活剂对治疗和控制复杂疾病具有重要意义.同时,激活靶标蛋白所得到的效果也无法通过使用抑制剂来实现.然而,现阶段酶激活剂的发现和设计都存在诸多困难.之前的研究已证明激活花生四烯酸代谢网络中的15-脂氧合酶(15-LOX)可以促进炎症的消除1.我们通过对15-LOX残基二面角运动的相关性2和该蛋白表面性质分析3,发现了一个适合小分子结合的潜在别构位点,并针对该位点进行了虚拟筛选.通过体外活性测试,4个激活剂和18个别构抑制剂分子被成功发现.借助液相色谱-质谱连用技术分析,活性最强的激活剂分子被证实在人多形核细胞,全血炎症模型,以及小鼠腹膜炎模型中展现出减少炎症因子生成,提高抑炎因子浓度的效果.另外,在全血实验中,该激活剂和其他通路抑制剂联合给药的策略使得花生四烯酸代谢网络整体向有利于炎症消除的状态调整.我们期待对该激活剂的研究可以成为新一类更有效率、更安全的抗炎药物设计的基础.同时,该策略对理性设计其他蛋白质激活剂也具有重要的参考价值.
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