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氧化应激是多种环境污染物和职业暴露毒物的共同毒作用机制之一,参与包括恶性肿瘤在内的多种疾病的发生和发展。因此,研究氧化应激和机体的适应性抗氧化反应的调节机制是解析化学品毒性作用,以及有效防治环境和职业暴露相关疾病发生的关键。转录因子NRF1(Nuclear factor E2-related factor 1)和NRF2同属于CNC-bZIP转录因子家族,它们可与小Maf等bZIP蛋白形成异二聚体,结合到靶基因启动子近端的抗氧化反应元件ARE(Antioxidant Response Element),继而调控下游靶基因转录。与NRF2相似,NRF1广泛表达于各种组织和器官,但其不仅介导抗氧化反应,还参与调控包括组织发育、蛋白酶体稳态、线粒体呼吸、细胞凋亡、炎症反应、脂质代谢和细胞分化等多种生理过程。NRF1基因由相应启动子启动后经修饰从单一基因产生多个mRNA,并编码出不同属性和功能的蛋白亚型。另外,翻译后修饰进一步赋予不同亚型NRF1蛋白更多的功能,增加信号传导的准确性和时效性。全亚型NRF1的系统性全身敲除导致小鼠胚胎发育障碍,甚至死胎,提示NRF1在胚胎发育过程中起关键作用;而肝脏、神经、骨骼等组织特异性敲除NRF1则引发相应系统的氧化损伤、癌变以及分化和功能障碍。我们近期研究发现,包括三价无机砷化物在内的多种类/重金属可在多种细胞中显著活化长型NRF1介导的抗氧化反应,增加多种抗氧化酶以及蛋白酶体亚单位的转录;特异性稳定沉默长型NRF1导致多种细胞对环境氧化应激物所致损伤敏感。另外,胰岛β细胞特异性全亚型NRF1敲除导致β细胞糖代谢紊乱,表现为对葡萄糖反应性降低和胰岛素分泌障碍;脂肪细胞特异性全亚型NRF1敲除则导致脂肪细胞分化和组织生成障碍以及胰岛素抵抗。进一步机制研究发现,一些环境氧化应激物刺激诱导的长型NRF1干扰基础高表达的某些短型NRF1在细胞分化中的正常调节功能,从而负向影响各种类型细胞分化、组织发育及相应的生理功能。综上所述,长型NRF1是细胞抗氧化反应的核心调控因子之一,在维持细胞氧化还原稳态、抑制氧化损伤及炎症方面发挥重要作用;而某些短型NRF1则参与多种细胞和组织的分化和发育。环境氧化应激物可通过影响不同亚型NRF1的相对表达水平或活性而干扰细胞的正常生理功能,进而引发各种疾病。相关研究将为阐明环境氧化应激的发生机制和相关疾病的防治开辟新途径。