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背景:肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是肿瘤组织中浸润最为丰富的一类免疫细胞,其在促进肿瘤的生长、转移方面扮演着重要的角色,因此开展对于TAMs功能调控的研究具有十分重要的意义。ATP作为胞外危险信号核苷酸家族中最重要的成员在抗菌、抗病毒感染等疾病中发挥着重要作用,已有的研究发现损伤或者凋亡的肿瘤细胞会大量分泌胞外ATP作为"Find me"信号分子,但对于ATP对肿瘤免疫微环境尤其是TAMs的调控功能和机制却鲜有报道。目的 :探讨肿瘤免疫微环境中胞外ATP通过其受体P2X7调控TAMs的功能及分子机制,并探讨其作为肿瘤免疫治疗靶标的潜在价值。方法 :首先结合肺腺癌组织芯片和肿瘤数据库的分析,利用免疫荧光、Q-PCR检测P2X7在肿瘤组织及TAMs中的表达。然后提取野生型及P2X7基因敲除小鼠骨髓来源巨噬细胞(BMMs),并利用LPS、IFN-γ、IL-4和肿瘤细胞上清对其进行诱导,通过Q-PCR和流式细胞术对BMMs极化的标志性基因进行检测和评价。同时构建皮下移植瘤、原位和自发性肺癌小鼠模型,并对体内的肿瘤和TAMs进行分析和功能检测。最后利用Western blot对P2X7参与调控巨噬细胞极化的分子机制进行研究,并利用其抑制剂O-ATP以及联合临床化疗药物对肺癌小鼠进行治疗。结果 :实验显示P2X7高表达于人和小鼠的TAMs,将其敲除或者抑制显著下调Arg1、CD206等M2型巨噬细胞标志基因的表达,抑制巨噬细胞向M2型极化;在P2X7敲除小鼠体内,乌拉坦诱导的肺癌和皮下移植肿瘤受到明显抑制,并且M2型巨噬细胞比例显著减少;P2X7的缺失减弱TAMs对肿瘤细胞增殖、血管生成的促进,并同时提高CD8+T细胞的抗肿瘤活性;Westernblot显示P2X7的缺失通过下调Stat6的磷酸化水平和IRF4的表达水平而抑制巨噬细胞向M2型极化;治疗实验表明O-ATP可以协同促进化疗药物抗肿瘤作用,获得更显著的治疗效果。结论 :高表达于TAMs的P2X7能够显著提高TAMs向促肿瘤的M2型巨噬细胞极化,对P2X7信号通路的阻断可以显著抑制肺癌的发生、发展,有望发展成为重要的肿瘤免疫治疗药物靶标。