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血管性血友病因子(von Willebrand factor, VWF)是介导血小板黏附于受损血管内壁,启动凝止血级联反应关键的第一步,受到VWF-A1/GPIb α(platelet glycoprotein Ib α chain, GPIb α)相互作用亲和力的调控。全长的VWF单体由2050个残基构成,包含重复的 A、B、C 和 D 四个结构域:D1-D2-D’-D3-A1-A2-A3-D4-B1-B2-B3-C1-C2-CK,单体间依靠二硫键连接形成更大分子量的多聚体。其中,A 结构域由相邻的、序列高度同源、功能密切相关的 A1、A2和A3 三个亚域构成,是VWF 发挥其功能的关键部位:A1分子上含有血小板糖蛋白GPIbα的结合位点;金属蛋白酶ADAMTS-13能结合并酶切A2结构域,以调控VWF分子的长度;A3分子能够与血管内皮下I和III型胶原分子结合,使VWF成为连接胞外基质与血小板的桥梁。VWF 黏附血小板的能力受到很多因素的调控:自身氨基酸突变、ADAMTS-13及血流剪切力等。目前,已从病人身上报道有4种A3结构域基因突变所致的凝血障碍,源于其与血管下内皮胶原的结合能力存在缺陷。但A3与胶原结合能力的减弱为何会影响A1与血小板上GPIbα的相互作用、以及怎样影响,其中机理至今尚未清晰。为探明A3突变导致与血小板亲和力变化机制及相应分子结构基础,这里以A3突变体为例,综合采用分子柔性对接、热平衡及拉伸分子动力学模拟等生物信息学手段和量子力学计算与分析方法,在原子层面对VWF-A3/collagen及VWF内部结构域A3/A1之间的相互作用展开研究。研究结果表明W1745C突变通过解除A3局部二级结构的约束限制,显著提高了α3β4-loop柔性;突变通过提高A1/A3接触面氢键与盐桥的生存率增强了A1/A3的机械稳定性,延缓A1/A3的解离;但突变却降低了A3/collagen-ASP1接触面关键盐桥及部分氢键的生存率,导致A3/Collagen亲和力下降、解离时间提前。该研究揭示W1745C型突变导致的局部动力学性质的改变可能是胶原和力信号协同调控VWF结合血小板功能的潜在机制。研究结果有助于对凝止血失调病理机制的认识,为相关的抗血栓药物和止血药物的开发提供指导。