【摘 要】
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为了寻找新颖作用机制的HCV抑制剂,我们利用表型筛选细胞模型对自建化合物库进行筛选获得了一个新结构HCV抑制剂1.1是一个取代苄腈类未经文献报道的中间体化合物,体外对HCV具有中等抑制活性,EC50在微摩尔水平(1.86μM),虽然选择性指数较低(SI=10),但其在HCV复制子细胞模型上没有显示出抑制活性,说明化合物1可能具有与现有药物不同的作用机制.本研究对化合物1进行了结构优化和构效关系研究
【机 构】
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中国医学科学院/北京协和医学院 医药生物技术研究所 100050 北京 中国医学科学院/北京协和医
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为了寻找新颖作用机制的HCV抑制剂,我们利用表型筛选细胞模型对自建化合物库进行筛选获得了一个新结构HCV抑制剂1.1是一个取代苄腈类未经文献报道的中间体化合物,体外对HCV具有中等抑制活性,EC50在微摩尔水平(1.86μM),虽然选择性指数较低(SI=10),但其在HCV复制子细胞模型上没有显示出抑制活性,说明化合物1可能具有与现有药物不同的作用机制.本研究对化合物1进行了结构优化和构效关系研究,合成了20个取代苄腈类新化合物,通过体外抗病毒活性测定,找到了两个活性(EC50=0.85和0.33μM)和选择性指数(SI=181和118)均有明显提高的化合物(15和18),并进一步确认了这类化合物的抗病毒活性并非源于对HCV复制环节的抑制.为了考察这类药物的口服吸收性质,我们初步考察了化合物15在大鼠体内的生物利用度.结果显示化合物15的口服Cmax低,生物利用度仅为3.8％,说明这类化合物口服吸收差.利用CHEMDRAW计算该化合物的clogP为4.56,推测口服吸收困难可能是因为亲脂性过强,导致透膜吸收降低.同时甲苯片段也是容易代谢基团,可能是生物利用度低的另一个原因.目前我们开始对这类化合物进行第二轮优化,已经得到显著提高抗病毒活性的结构信息,正设计引入明显改善理化性质的基团和片段,后续研究还将通过化学生物学手段对抗病毒机制做深入研究和阐述,并发表详细数据.
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