【摘 要】
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With a view to REACH and the need of reducing, refining and replacing the use of experimental animals for safety testing (3Rs), this project aims to develop an altemative in vitro battery for estrogen
【机 构】
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Division of Toxicology, Wageningen UR, The Netherlands
【出 处】
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2016(第二届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会暨有害结局路径(AOP)与风险评估培训会议
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With a view to REACH and the need of reducing, refining and replacing the use of experimental animals for safety testing (3Rs), this project aims to develop an altemative in vitro battery for estrogenicity testing, which can replace current in vivo assays and has an enhanced predictive capacity.A set of 12 compounds was selected representing different modes of estrogen action and tested in: (i) four cell proliferation assays based on different estrogen-sensitive tissues,i.e.breast (MCF-7 and T47D), endometrium (ECC-1) and ovary (BG-1); (ii) a dedicated DNA microarray, measuring 13 different estrogen-responsive genes in MCF-7 cells exposed to the test compound.Our results show that all four cell lines revealed a good correlation with the in vivo uterotrophic assay.The best correlation was obtained with the MCF-7 cell proliferation assay (R2=0.85).The 7 marker genes on the DNA microarray resulted in fingerprints correctly predicting the (anti)estrogenic activities of the compounds tested.Subsequently, an extended series of 23 compounds, including the originally selected 12 model compounds, was tested in: (iii) a battery of in vitro reporter gene assays and (iv) a coregulator binding peptide microarray.Results show that the yeast estrogen bioassay revealed the best correlation with the in vivo uterotrophic assay (R2=0.88).The estrogenic potencies predicted by the peptide microarray also correlated very well with the uterotrophic assay and 18 coactivators on the peptide microarray resulted in correlation coefficient values higher than 0.9.Moreover, cluster analysis of the coregulator binding profiles demonstrated that the structurally related ERα-agonists tested were found to cluster together.Our study shows that combination of the yeast estrogen bioassay and the coregulator binding peptide microarray would be useful within a panel of in vitro test systems for estrogenicity testing, allowing easy high-throughput screening thereby contributing to reduce and ultimately replace current animal testing for (anti)estrogenic effects.
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