【摘 要】
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【目的】农药百草枯(Paraquat, PQ)是一种价廉、高效的除草剂,在全球广泛使用,长期、低剂量、慢性PQ暴露引起的神经毒性日益成为关注的焦点。本文探讨了p62-Keap1-Nrf2/ARE信
【机 构】
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现代毒理学教育部重点实验室; 南京医科大学儿少卫生与妇幼保健学系; 南京医科大学公共卫生学院卫生毒理学系;
【基金项目】
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国家自然科学基金青年项目(81703261);江苏省自然科学基金青年项目(BK20171060);江苏省高校自然科学基金面上项目(17KJB330002);南京医科大学科技发展基金(2016NJMUZD013)
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【目的】农药百草枯(Paraquat, PQ)是一种价廉、高效的除草剂,在全球广泛使用,长期、低剂量、慢性PQ暴露引起的神经毒性日益成为关注的焦点。本文探讨了p62-Keap1-Nrf2/ARE信号通路在PQ所致神经元细胞损伤中作用及机制,为今后有效防治PQ引起的神经毒性提供新思路。【材料方法】采用不同浓度PQ(0、10、50、100、200μM)处理神经元细胞(SH-SY5Y、HT22)24h构建细胞染毒模型,CCK8检测细胞活力,DCFH-DA法检测细胞中活性氧(ROS)水平,蛋白免疫印迹及免疫荧光检测p62-Keap1-Nrf2/ARE信号通路中关键蛋白表达及细胞分布,蛋白免疫共沉淀实验检测p62与Keap1结合能力。采用7 mg/kg PQ腹腔注射C57BL/6J小鼠(隔天注射一次,共注射8次)构建小鼠染毒模型,模型结束后一周,进行小鼠行为学实验,并提取小鼠中脑组织制备冰冻切片和蛋白样本,检测p62-Keap1-Nrf2信号通路中关键蛋白表达水平。所有实验数据均采用SPSS20.0进行统计分析。【结果】百草枯染毒可剂量依赖性地降低SH-SY5Y、HT22神经元细胞活力、增加细胞中ROS水平。200μM PQ作用下,p-p62(Ser351)水平显著增加,p62与Keap1的结合能力增强,促使Keap1被泛素-蛋白酶体途径降解;同时,PQ染毒可使得Nrf2从胞浆中易位到胞核,增加Nrf2及下游抗氧化蛋白(HO-1、SOD)的表达;在细胞中上调p62的表达水平,可明显减缓PQ引起的神经元细胞损伤。动物模型结果显示,PQ处理可显著延长爬杆试验中小鼠从杆顶自由爬至平台的时间,减少转棒试验中小鼠在旋转的滚轴上停留的时间。与对照组相比,PQ处理的中脑组织中,Nrf2主要聚集在细胞核中;且p-p62表达明显增加,而Keap1水平明显降低。【结论】p62-Keap1-Nrf2信号通路可有效拮抗百草枯诱导神经元细胞损伤。
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