目的根据导则要求,需要对人工合成的小分子化合物开展遗传毒理研究。而对于大分子化合物,不管是有机体产生或者人工合成,考虑到其生物学特性,一般不需要进行遗传毒理学研究。但对于人工合成的寡核苷酸类(Oligonucleotide,ONs)药物,虽其具有较大的分子量,但考虑到其经过代谢后形成的单体可整合进入DNA,影响DNA的正常功能外,因此仍需对其进行遗传毒理学研究,且通常采用标准组合试验一。本摘要分享了实际操作中针对ONs的遗传毒理试验设计,关注体内试验设计中的问题。①在试验设计时,应当考虑试验系统对于ONs的吸收,即ONs在试验系统中的暴露情况。在体内试验中,可通过毒性反应或直接测定供试品浓度来判断。OSWG推荐药物的吸收可通过现行试验或者其他支持性试验来证明。对于体内遗传毒理试验结果为阳性的,通过评估体细胞中染色体畸变或微核形成的上升,可以证明其暴露。但对于尚未开展的试验,通常做法是通过设置TK组来证明其暴露。②给药和采样时间设计,根据OECD指导原则所推荐,体内微核试验可以采用一次、两次或多次给药的形式进行药物暴露,而后在不同的时间点采集样品进行微核率分析。而对于ONs,尤其是对于具有较长半衰期的ONs而言,常规的采样时间点不能足以使化合物在体内达到完全的暴露;同时,由于其半衰期较长,可能采用间断性给药方式。这就使得试验设计时应当充分考虑其半衰期,以及体内微核的存活周期数据。使得选择的采样时间点既能充分体现药物暴露,又能满足OECD对于试验设计的要求。结果在本试验内开展的一项ONs遗传毒理试验中,由于化合物具有较长的半衰期(～120小时),Tmax为72小时,且采用3天/次的间断给药。因此试验设计时采用了给药2次的方式,采样时间参考了OECD导则推荐的2次给药方式试验设计。同时,本试验中,考虑到供试品制剂的渗透压以及皮下注射的给药方式,在满足最大给药体积的前提下进行,给予了最大可给药剂量(MFD)。另外,本试验未进行药物吸收的探索,但是考虑到试验设计给药量已达到MFD,因此认为该试验仍然是有效的。