【摘 要】
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[目的]以典型性别干扰物他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)为例,阐明环境内分泌干扰物造成生殖系统异常的分子机制.[材料和方法]分别将胎鼠和成年小鼠暴露于TAM,以研究TAM对性别决
【机 构】
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大连理工大学环境学院,大连116024
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
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[目的]以典型性别干扰物他莫昔芬(Tamoxifen,TAM)为例,阐明环境内分泌干扰物造成生殖系统异常的分子机制.[材料和方法]分别将胎鼠和成年小鼠暴露于TAM,以研究TAM对性别决定和性别稳定过程的影响.向10.5 dpc妊娠小鼠腹腔注射1.0 mg/kg·bw TAM,于13.5 dpc处死并剥离生殖嵴,孕鼠注射玉米油溶剂作为阴性对照.向PND49雌性小鼠连续注射75 mg/kg·bw TAM 7天,每日注射1次,用药结束后第5天,处死取两侧卵巢,雌性小鼠注射玉米油溶剂作为阴性对照.观察生殖嵴和卵巢的形态,并检测生殖嵴和卵巢组织中Sox9、Amh、Foxl2的表达和血清中雌二醇、孕酮、黄体生成素和睾酮水平.[结果]在TAM胚胎暴露组中,生殖嵴形态未发现有显著变化.Q-PCR结果发现雌性生殖嵴中睾丸间质标记物Pdfgrα及睾丸支持细胞标记物Sox9mRNA表达增加,分别是阴性对照组的2.1倍和82倍.而卵巢发育标志物Foxl2基因表达下降10％.免疫组化结果进一步证实SOX9蛋白表达增加,而FOXL2蛋白表达受到抑制(p＜0.05).PND49雌性小鼠TAM暴露组中,雌二醇、孕酮和黄体生成素水平下降,睾酮含量升高到对照组的3.3倍(p＜0.05)；Sox9、Fgf9 mRNA表达显著上调,PECAM-1、SOX9和FGF9蛋白含量也显著增加,分别升高1.2、16.6和1.1倍；卵巢中Foxl2 mRNA和蛋白表达呈下降趋势,同时WNT4/FST通路受到抑制.[结论]胚胎期TAM暴露会诱导Sox9、Fgf9表达增加而Foxl2表达抑制,从而起始雄性性别决定信号通路,诱导睾丸特异性体腔血管的形成；性成熟后雌性小鼠暴露TAM,能够上调SOX9/FGF9信号通路而抑制FOXL2与WNT4/FST通路,因此破坏性成熟小鼠的卵巢维持和雌性性别稳定,提示干扰性别决定及性别稳定分子通路是TAM对生殖系统产生毒性的机制之一.
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