AOAH通过降解肠道LPS促进过敏性哮喘

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随着社会经济的发展,感染性疾病的减少,过敏性哮喘的发病率增加。"卫生假说"(Hygiene hypothesis)提出可能是由于生活环境越来越干净,不能很好地诱导对过敏原的免疫耐受所致。内毒素,即脂多糖(Lipopolysaccharide,LPS),为革兰氏阴性菌独特的病原相关分子模式,通过刺激宿主细胞表面的模式识别受体TLR4诱导免疫应答。宿主细胞受到LPS刺激产生免疫应答,发生重编程,进入短暂的耐受状态,在此状态下,如果受到LPS再刺激,仅产生微弱的应答,即产生了内毒素耐受。已有的研究表明,生活环境中内毒素的量与过敏性哮喘的发生呈负相关;吸入内毒素可诱导肺上皮细胞的耐受,从而削弱了其对过敏原的免疫应答。酰基羧酸水解酶(acyloxyacyl hydrolase, AOAH)是表达于宿主吞噬细胞中的一种独特的酯酶。AOAH通过水解LPS分子的两条脂肪酸链而使LPS失去生物活性。前期研究表明,Aoah基因缺失小鼠内毒素耐受时间大大延长,因而AOAH促进内毒素耐受的消退。我们研究了AOAH对过敏性哮喘的调控作用及其免疫学机制。利用屋尘螨(House dustmite,HDM)提取物诱导小鼠过敏性哮喘,作者发现相比于野生型小鼠,Aoah-/-小鼠对过敏性哮喘有抵抗作用。在此模型中起核心作用的Th2应答减弱,而处于Th2应答上游的树突状细胞以及2型先天性淋巴样细胞的募集活化、肺上皮细胞的应答也在Aoah-/-小鼠中显著降低。进一步研究发现,体循环中的微量LPS能够抑制过敏性哮喘,而Aoah-/-小鼠粪便、肠系膜淋巴结、血液、肺中活性LPS的量均显著升高。如用抗生素清除肠道中的革兰氏阴性菌,Aoah-/-小鼠恢复对HDM的应答,而经直肠给予LPS又抑制过敏性哮喘,表明肠道菌来源的LPS如果不能被AOAH灭活,将通过体循环进入肺,诱导肺上皮细胞耐受,减弱对过敏原的应答从而抑制气道炎症。此项研究提供了肠道菌来源的内毒素调节过敏性哮喘的直接证据,并表明AOAH通过降解肠道内毒素防止肺上皮细胞产生耐受,降低了肺上皮细胞识别过敏原的阈值。有趣的是,我们另有研究表明AOAH促进革兰氏阴性菌诱导的急性肺损伤/炎症的消退,此两项研究结果体现了感染和过敏的抗衡关系。
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