【摘 要】
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目的：探索HO-1高表达的慢性粒细胞白血病对伊马替尼耐药的机制.方法：收集初诊后经伊马替尼治疗1个月的患者骨髓样本,real-time PCR检测骨髓样本中HO-1和钠氢离子交换蛋白(NHE1)表达情况;构建HO-1/siHO-1慢病毒载体,分别转染K562细胞和耐伊马替尼的K562IM细胞,荧光显微镜检测转染情况;CCK-8kits检测调控HO-1后K562/K562IM细胞增殖抑制情况;PCR
【机 构】
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贵阳医学院附属医院血液内科 贵阳医学院附属医院药剂科
【出 处】
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第八届中国肿瘤内科大会、第三届中国肿瘤医师大会暨中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会2014年学术年会
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目的：探索HO-1高表达的慢性粒细胞白血病对伊马替尼耐药的机制.
方法：收集初诊后经伊马替尼治疗1个月的患者骨髓样本,real-time PCR检测骨髓样本中HO-1和钠氢离子交换蛋白(NHE1)表达情况;构建HO-1/siHO-1慢病毒载体,分别转染K562细胞和耐伊马替尼的K562IM细胞,荧光显微镜检测转染情况;CCK-8kits检测调控HO-1后K562/K562IM细胞增殖抑制情况;PCR Array高通量筛选分析HO-1相关伊马替尼耐药的信号通路;western blot验证相关蛋白表达;通路抑制剂联合伊马替尼处理细胞后,流式细胞术检测细胞内pH值变化及细胞凋亡情况.
结果：对伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病患者骨髓细胞中HO-1和NHE1表达显著升高.上调K562细胞中HO-1表达,可促进其NHE1表达,并对伊马替尼耐受;下调K562IM细胞中HO-1表达,可降低其NHE1表达,并逆转耐药;PCR Array高通量筛选分析相关通路发现有27个基因与HO-1高表达致CML对伊马替尼耐药相关;western blot检测证明HO-1高表达可促使PKC-βⅡ从胞质转移至胞膜,并活化p38/MAPK通路,进而增加NHE1表达;流式细胞术检测结果显示,细胞内pH值升高,细胞凋亡率下降;抑制PKC-βⅡ或p38/MAPK通路均能抑制HO-1相关的NHE1升高.
结论：HO-1可通过促进PKC-βⅡ膜转移,激活p38/MAPK通路,引起NHE1表达升高,从而导致细胞碱化,对伊马替尼耐药.这一机制为逆转HO-1相关的CML伊马替尼耐药提供了新的思路.
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