【摘 要】
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随着科技的进步发展,新研发的药物与日俱增,依赖于动物实验、周期长且耗资巨大的传统毒性测试评定模式已经无法满足大量未上市药物对人类健康危害评估的需求.2007年美国
【机 构】
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军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心,北京100071
【出 处】
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中国毒理学会第七次全国毒理学大会暨第八届湖北科技论坛
论文部分内容阅读
随着科技的进步发展,新研发的药物与日俱增,依赖于动物实验、周期长且耗资巨大的传统毒性测试评定模式已经无法满足大量未上市药物对人类健康危害评估的需求.2007年美国国家研究委员会(NRC)发布了"21世纪毒性测试：远景与策略"(简称TT21C)的报告,前瞻性地指出未来化学物风险评估策略将会由传统的毒性测试评定模式向基于人源化细胞、高通量、低成本的体外方法测试策略转变.近年来,TT21C着重强调的基于毒性通路的药物毒性测试策略受到国内外研究者的广泛关注.毒性通路(toxicity pathways)是指在细胞启动或发生毒性反应过程中,发挥重要甚至关键作用的细胞反应通路,当毒性通路被干扰至一定程度时,可导致细胞、组织或机体发生有害效应.Keap 1-Nrf2-ARE信号通路(简称Nrf2信号通路)是TT21C中提及的一个重要毒性通路,其调控的下游分子具有抗氧化应激、调节炎症损伤、抵抗细胞凋亡等多重功能,是细胞抗氧化机制中最重要的通路,也是细胞处于较低剂量水平暴露时产生适应性应激反应的重要调控因素.Nrf2信号通路的激活与机体氧化应激、炎症反应、肺部疾病、神经系统疾病、慢性肾功能衰竭、糖尿病等多种疾病的病理生理和发病过程密切相关.基于Nrf2毒性通路的药物安全性评价方法采用人源化的细胞或细胞系,重点监测药物引起的一系列抗氧化基因、Ⅱ相解毒酶类的表达改变；通过关注较低暴露剂量下的细胞反应,判定药物引起的早期细胞毒性通路扰动,预测机体不良反应及靶器官,指导临床用药安全.未来像Nrf2这样的关键毒性通路,将会越来越多地被应用到药物、化学物及环境污染物的毒性测试程序和风险评估中,成为一个灵敏可靠的风险评估有力手段.
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