【摘 要】
：
目的 2,3,5-tri-O-acetyl-N6-(3-hydroxylaniline) adenosine (WS010117)是我所合成的新结构类型化合物,本研究对其词血脂作用靶点进行初探.方法 采用高脂饲料诱导的金黄
【机 构】
：
中国医学科学院北京协和医学院药物研究所天然药物活性物质与功能国家重点实验室,北京100050
论文部分内容阅读
目的 2,3,5-tri-O-acetyl-N6-(3-hydroxylaniline) adenosine (WS010117)是我所合成的新结构类型化合物,本研究对其词血脂作用靶点进行初探.方法 采用高脂饲料诱导的金黄地鼠高脂血症模型,评价WS070117对高血脂症状的改善作用.通过体外高脂肪酸诱导细胞脂肪变性模型,分析WS070117对脂代谢途径的影响；通过核磁共振代谢组学和虚拟分子对接初步确认WS070117的作用靶点,并通过体内/体外蛋白表达水平进行确认,针对靶点设计siRNA干扰,反向验证WS070117作用靶点与脂代谢的相关性.结果 WS070117改善高脂饲料诱导的金黄地鼠血清脂质紊乱,抑制脂肪肝形成和脂肪组织脂肪堆积.研究显示,WS070117通过抑制脂肪酸从头合成和促进脂肪酸氧化,缓解细胞脂肪变性,降低细胞内总胆固醇和甘油三酯含量.核磁共振代谢组学研究表明WS070117促进细胞能量生成,降低细胞内脂质含量,提高保护肝细胞功能的代谢物生成.分子对接结果显示,WS070117与AMPKγ亚基上AMP模拟结合腔具有较高结合活性.WS070117激活HepG2细胞内AMPK活性,提高AMPK磷酸化水平,呈剂量和时间依赖性.WS070117通过激活AMPK,抑制其下游分子乙酰CoA羧化酶(ACC)活性.WS070117提高脂质变性细胞中AMPK磷酸化水平,与金黄地鼠肝细胞AMPK磷酸化升高一致,提示WS070117改善脂质代谢与提高AMPK活性相关.根据AMPKγ亚基设计siRNA干扰后,WS070117不能提高细胞内AMPK活性,对肝细胞脂肪酸氧化和脂质从头合成的影响也消失.结论 作为新结构类型AMPK激动剂,WS070117激活细胞内AMPK,抑制下游分子ACC活性,实现其调节脂质代谢紊乱作用.WS070117可能是一个潜在的新结构类型、新作用机制调血脂药物,有进一步开发价值.
其他文献
目的 新结构类型化合物2,3 ,5-东-O-乙酰基-N6-(3-羟基苯基)腺苷(WS070117)通过激活AMP激活的蛋白激酶(AMPK)发挥调血脂作用,但其如何激活AMPK目前尚不明确.本研究试图从
Genome sequencing has revealed that there is significant genetic diversity in the human population.Genome sequencing in the mouse population shows that the
OBJECTIVE Metallothionein (MT) has been previously shown to protect against doxorubicin (DOX)-induced cardiotoxicity, but underlying mechanism still remains
OBJECTIVE Muscarinic (mAChRs) and nicotinic (nAChRs) acetylcholine receptors are both expressed in endothelial cells.It is generally accepted that mAChRs ar
OBJECTIVE Ethanol-inducible cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) has been shown to be involved in the metabolism of ethanol in both brain and liver.The enhanced lev
OBJECTIVE Pain sensations in the periphery are carried by primary sensory neurons whose cell bodies lay in the dorsal root ganglia (DRG).The present study f
阵云.1964年出生r曩总江省。1g77年开始学卅搬歌蔑为工程—I.枉卜海工作.1_c余时鲫多用1:搬影.I爱拍风光患片,陈云作品陈云作晶W‘)RKS IIY C]tE^YUN陈云作晶WORKS l{、(:llE
高投入和长周期使新药产业步入发展瓶颈,国际社会正努力寻找新的药品研发模式：基于模型新药研究；固定剂量复方药品(FDCs)等.FDCs是改善和提高药物整体疗效的多活性组分药固
和管建华聊了整整一个下午。天擦黑时,她的丈夫董化方从那张很旧的柳木的单人床底下拽出两瓶白酒,虎视耽耽地盯住酒瓶,半晌,不无满意地冲我说:“嗯,你尝尝,这是我们内蒙的好
1994年10月6日至12月14日,“西藏当代画展”在日本滕田株式会社展出,赢得了日本美术界、评论界以及藏学研究等方面的众多知名人士的高度赞赏。主办单位之一的“风”美术馆馆