真菌次级代谢产物具有新颖的骨架类型和高度的结构多样性,是现代药物先导化合物发现的重要来源。近年来,大量真菌基因组测序表明真菌产生化合物的能力远远大于人们预期,利用基因调控新策略激活真菌次级代谢产物沉默或隐秘的基因簇是挖掘新颖天然产物的最有效途径。本研究主要是从影响代谢产物或蛋白降解途径的遗传调控因子入手,来探究新机制新方法。以次级代谢产物丰富的植物内生真菌无花果拟盘多毛孢(Pestalotiopsis fici)为材料,敲除表观遗传调控因子组蛋白甲基转移酶(ColA)和组蛋白去乙酰化酶(HdaA),发现突变株的次级代谢产物指纹图谱发生了巨大变化,表明这两个基因确实在次级代谢产物调控中起着重要作用。通过对突变株进行化学分析分离,鉴定得到了15个新的天然产物包括异聚二体pestaloficiol T和U以及大环内脂ficiolides A至K,并通过同位素示踪法阐释了ficiolide A的合成生源。通过敲除该菌中涉及到泛素的蛋白质降解途径中起重要作用的COP9信号小体(CsnE)基因,发现该突变株的表型发生很大变化,不再产生无性孢子,相应的代谢图谱与野生型相比也发生了很大变化。通过大发酵从CsnE缺失菌株中分离鉴定得到了9个同系列的色原酮类化合物,其中6个是新结构化合物。该研究中采用的方法和对新次级代谢产物调控因子的发现,为从基因层面去挖掘真菌天然产物多样性打下坚实的基础。