【摘 要】
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目的 细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP) 4Z1是一种新鉴定的CYP4家族成员,它在乳腺癌中过表达,并与临床病理分级和不良预后高度相关.然而,它在肿瘤进展中的确切作用尚未
【机 构】
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武汉大学医学院药理学系,湖北 武汉 430071
【出 处】
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第十届全国药物和化学异物代谢学术会议暨第三届国际ISSX/CSSX联合学术会议
论文部分内容阅读
目的 细胞色素P450(Cytochrome P450,CYP) 4Z1是一种新鉴定的CYP4家族成员,它在乳腺癌中过表达,并与临床病理分级和不良预后高度相关.然而,它在肿瘤进展中的确切作用尚未明确.本文探讨乳腺癌中CYP4Z1的功能与表达,试图为肿瘤治疗提供新靶点和候选药物.方法 采用CYP4Z1过表达的人乳腺癌细胞系T47D和BT-474,通过体外血管生成实验(内皮细胞增殖、迁移和小管形成实验)、鸡胚绒毛尿囊膜血管生成实验、斑马鱼胚胎血管生成实验和裸鼠移植瘤实验研究.结果 CYP4Z1过表达可显著增加人乳腺癌细胞系T47D和BT-474细胞VEGF-A的基因和蛋白表达水平,并同时降低组织金属蛋白酶-2抑制剂(TIMP-2)的基因和蛋白表达水平.CYP4Z 1-T47D细胞来源的培养上清既可显著促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖、迁移和管型结构形成,又可促进斑马鱼胚胎和鸡胚绒毛尿囊膜血管生成.CYP4Z1过表达细胞中的月桂酸和肉豆蔻酸含量与转染空载体的对照细胞相比显著降低,而20-HETE水平显著增加；CYP4Z1过表达还可显著增加ERK1/2和PI3K/Akt蛋白的磷酸化水平.然而,PI3K或ERK抑制剂可部分逆转CYP4Z1过表达对VEGF-A和TIMP-2表达水平的影响.一种CYP4酶的选择性抑制剂HET0016可显著抑制CYP4Z1过表达诱导的乳腺癌生长和体内外血管生成.接种CYP4Z1过表达细胞的裸鼠移植瘤重量和微血管密度显著增加.结论 CYP4Z1过表达可诱导乳腺癌生长和血管生成,其分子机制与通过ERK1/2和PI3K/Akt信号通路激活从而调节VEGF和TIMP-2表达有关.
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