【摘 要】
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β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成老年斑是阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一.在正常情况下,β淀粉样前体蛋白(APP)由α-分泌酶裂解产生具有神经保护作用的片断
【机 构】
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中山大学药学院,广东省广州市广州大学城外环东路132号,510006
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β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积形成老年斑是阿尔茨海默病的主要神经病理学特征之一.在正常情况下,β淀粉样前体蛋白(APP)由α-分泌酶裂解产生具有神经保护作用的片断sAPPα,而不被β-分泌酶剪切形成Aβ.因此,当α-分泌酶的表达增高时可以间接抑制Aβ的产生.ADAM10是最主要的α-分泌酶蛋白之一.研究表明ADAM10基因5′-UTR区的一段富G序列对翻译至关重要,其形成G-四链体会下调蛋白表达.因此,通过小分子配体与这段富G序列相互作用,有可能降低其对ADAM10的翻译抑制,起到干预阿尔兹海默症病理进程的作用.本文通过SPR实验筛选出能选择性结合这段富G序列的新型小分子配体,以双荧光素酶实验证实该小分子能有效干预这段RNA富G序列的生物活性,起到降低其对下游蛋白的翻译抑制作用.进一步将该小分子与高表达APP的HEK细胞共同培养,发现化合物能上调ADAM10的翻译水平,从而显著提高具有神经保护作用的sAPPα的产生,降低Aβ的分泌.
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