论文部分内容阅读
研究背景:外周T细胞库的维持与T细胞增殖、存活和迁移有关。T细胞在胸腺内发育为单阳性细胞后从胸腺输出,向外周淋巴器官迁移。这种免疫细胞的移动受到许多粘附分子和趋化因子受体所介导的信号调控,如CD62L、CCR7和S1P R1。PRAK(p38调节/激活的蛋白激酶)作为p38下游的底物之一,在细胞生长、凋亡和迁移等多种生理及病理过程中发挥重要作用。目前对于PRAK功能的研究多集中于肿瘤领域。已在多个肿瘤模型中证实,PRAK可以抑制肿瘤的发生,如皮肤癌、结直肠癌。PRAK可以抑制癌基因ras诱导的细胞增殖,从而发挥抑癌作用;PRAK还可与Myc形成负反馈环路,这一信号环路在结直肠癌中被干扰。此外,PRAK还与细胞的能量代谢水平有关,PRAK可以抑制mTORC1活性,从而阻滞细胞生长。然而,PRAK在免疫系统中的作用尚不清楚。目的:通过PRAK-/-小鼠研究PRAK在T细胞发育及T细胞功能中的作用,并进一步探讨PRAK对适应性免疫应答的影响。方法:流式细胞分析及分选,骨髓移植,CFSE,细胞凋亡,Brd U喂水、细胞过继转移。结果:与野生型小鼠相比,PRAK-/-小鼠胸腺T细胞各个发育阶段的比例和数目没有差异,提示PRAK对于胸腺T细胞的正常发育不是必需的。在外周,PRAK-/-小鼠的淋巴结、脾脏和外周血T细胞数目显著减少。在骨髓中,PRAK-/-B细胞各前体群体的比例和数量与野生型小鼠没有显著性差异,但成熟B细胞显著减少,而脾脏中B细胞各群分布基本正常。通过骨髓移植实验进一步证实PRAK-/-小鼠的外周T细胞减少是T细胞自身缺陷所致,而非外周微环境等其他因素造成;相反,PRAK-/-小鼠B细胞的表型改变则非自身因素所致。PRAK-/-T细胞的体外增殖和存活能力与野生型T细胞相当。结论:PRAK对于外周T细胞库的维持有重要作用。