肺脏是组织纤维化的主要受累器官,特发性肺纤维化(IPF)是以肺泡结构紊乱和纤维化增生为主要病理改变的持续性间质性肺病。IPF病因不明,缺乏有效治疗手段,其中位数生存期甚至低于大多数恶性肿瘤。IPF有一定的家族倾向性,然而缺乏遗传学模型,既有的动物疾病模型争议较大。磷酸化修饰是最广泛的蛋白翻译后修饰方式,是由激酶和磷酸酶行使的可逆磷酸化过程。有研究显示酪氨酸磷酸酶Shp2在肺泡显著高表达,杂合性丢失小鼠(shp2+/-)在表皮生长因子受体突变(EGFRwa/wa)遗传背景下表现严重肺泡扩张不全。本研究通过Shp2敲除动物模型,首先发现肺Shp2条件性缺失的小鼠产生自发肺纤维化的病理特征,同时通过小鼠表达谱芯片分析发现,Shp2缺失导致小鼠肺泡损伤可激活巨噬Ⅱ型活化,持续性衰老小鼠表现肺间质金属蛋白酶MMP12表达显著上调,并呈现进行性持续肺泡结构损伤。最新的临床研究发现IPF患者Shp2表达显著下调,认为Shp2是一个IPF全新的抗肺纤维化分子,解析Shp2信号为深入研究IPF病因和干预手段提供了重要的遗传学工具。Shp2蛋白主要由两个保守N端SH2(N-SH2)和C端催化亚基PTP结构域(C-PTP)组成。在正常情况下Shp2处于自抑制状态(auto-inhibition),N-SH2与C-PTP相互结合抑制了磷酸酶活性。然而该模型尚无法精准解释IPF病理过程磷酸酶Shp2调控特征。我们通过酵母双杂交系统,鉴定全新的Shp2锚定蛋白Hook1,研究显示Hook1可以与Shp2处于自抑制状态的PTP催化中心直接相互作用,抑制酶活。在纤维化相关因素刺激下,Hook1与Shp2-PTP催化亚基解聚,负向调控Shp2介导TGFβ/Smads信号。同时我们还陆续解析了SHP2上游GAB锚定蛋白家族在赋予可逆磷酸化调控进程的精细调控特征,提出锚定蛋白Gab1、Gab2以及内源性Hook1蛋白与Shp2相互作用,形成Shp2信号蛋白复合体(Shp2 signalosome),共同参与肺纤维化重构与炎症微环境调控。这些持续性研究有望为肺纤维化疾病动物模型以及纤维化干预提供重要的理论基础与实验依据。