【摘 要】
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目的 SN-38是化疗药物伊立替康的活性代谢产物,在发挥抗肿瘤作用的同时,也能引起严重的毒副作用(致死性腹泻等)。SN-38在机体内能够进行葡萄糖醛酸结合代谢,该代谢路径可以有
【机 构】
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安庆师范大学资源环境学院; 安庆师范大学生命科学学院;
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目的 SN-38是化疗药物伊立替康的活性代谢产物,在发挥抗肿瘤作用的同时,也能引起严重的毒副作用(致死性腹泻等)。SN-38在机体内能够进行葡萄糖醛酸结合代谢,该代谢路径可以有效降低伊立替康的毒性。当前的研究认为UGT1A1在SN-38的葡萄糖醛酸结合代谢中起主要作用,其它亚型贡献较小。实际上,因为葡萄糖醛酸结合代谢体外孵育体系存在一些固有缺陷,导致代谢酶贡献归属常常不准确,表现在UGT1A9等亚型的贡献常常被低估。为了准确评价UGT1A9在SN-38代谢中的作用,我们重新进行了SN-38葡萄糖醛酸结合代谢路径的鉴定工作。材料和方法本研究在体外进行,主要使用了重组UGT1A1、1A9以及人肝微粒体(HLM)等工具,所用方法主要包括动力学分析、选择性抑制实验、相对活性因子实验(RAF)等。为了屏蔽体外孵育体系中由内质网释放的脂肪酸对UGT1A9的抑制作用,我们特别向其中加入了牛血清白蛋白(BSA)以揭示UGT1A9的真正贡献。结果 BSA对UGT1A1催化的SN-38葡萄糖醛酸结合代谢反应影响甚微,无论是动力学形式还是具体的动力学参数。与之相反,BSA对UGT1A9和HLM的影响较大,并且表现出高度的同步性。在孵育体系中没有BSA时,UGT1A9和HLM催化的SN-38代谢动力学表现为底物抑制动力学;当向孵育体系中加入BSA后,动力学均变成米氏动力学,并且反应速率都有大幅度提高。在BSA存在时,UGT1A1/1A9特异性抑制剂均不能完全抑制HLM的催化活性,而只是表现出部分抑制作用。随后的RAF实验表明,UGT1A1在HLM催化的代谢反应中贡献了47%,而UGT1A1贡献了41%。结论在SN-38代谢通路中,UGT1A9和UGT1A1的贡献相当,二者对伊立替康毒性均有重要影响。
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