【摘 要】
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目的阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病。目前研究发现,血脑屏障和血管内皮细胞的改变与AD疾病存在着密切的联系。铅作为一种公认的神经毒物,不仅能直接损伤神经细胞和血管内皮细胞的结构和功能,破坏细胞之间的紧密连接,还能够诱导机体神经系统出现炎症反应,导致血脑屏障的渗透性上升,促进AD疾病的发生和发展。本研究拟通过AD模型小鼠探讨铅诱导的神经损伤及血脑屏障的损伤与AD发病之间的关系与机制。方
【出 处】
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中国毒理学会第九次全国毒理学大会论文集
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目的阿尔茨海默病（AD）是一种常见的神经退行性疾病。目前研究发现,血脑屏障和血管内皮细胞的改变与AD疾病存在着密切的联系。铅作为一种公认的神经毒物,不仅能直接损伤神经细胞和血管内皮细胞的结构和功能,破坏细胞之间的紧密连接,还能够诱导机体神经系统出现炎症反应,导致血脑屏障的渗透性上升,促进AD疾病的发生和发展。本研究拟通过AD模型小鼠探讨铅诱导的神经损伤及血脑屏障的损伤与AD发病之间的关系与机制。方法 3月龄WT小鼠和APP/PS1小鼠均按雌雄2∶1合笼交配,在合笼前一周开始给予200和500 mg·L-1醋酸铅染毒,对照组给予去离子水。待仔鼠出生断奶后,每个剂量组选取体重相近的仔鼠作为实验对象,每组8只小鼠,共6组。饮水染毒从母代怀孕持续至子代成年时期直到实验结束,时间为7个月。利用免疫荧光、免疫组化等技术检测小鼠脑部Aβ1-42、星形胶质细胞（其表面标志物为GFAP蛋白）的表达水平,利用Western Blot检测各组小鼠脑部紧密连接蛋白ZO-1和Claudin-5及p-tau蛋白的表达水平,利用qRT-PCR检测小鼠脑部APP,BACE-1和LRP-1基因的mRNA表达水平。结果①铅暴露导致APP/PS1小鼠脑部Aβ1-42的表达上升（P＜0.05）,且各组间呈一定的剂量效应关系（P＜0.05）。②铅暴露导致APP/PS1小鼠脑部星形胶质细胞表达增多,且呈一定的剂量效应关系,提示小鼠脑部炎症反应增强;在WT小鼠脑部,仅在500 mg·L-1剂量组观察到少量星形胶质细胞的表达。③免疫荧光共定位实验结果显示,在APP/PS1小鼠脑中,Aβ1-42附着于脑部的大血管上;星形胶质细胞在大脑皮质中围绕Aβ1-42沉淀表达,但这种现象在小鼠海马中并不明显。④铅暴露导致WT小鼠脑部ZO-1和Claudin-5蛋白表达下降（P＜0.05）;而在APP/PS1小鼠中,200 mg·L-1铅暴露组导致ZO-1和Claudin-5蛋白表达下降（P＜0.05）,500 mg·L-1剂量组导致表达增加。铅暴露导致WT小鼠和APP/PS1小鼠脑部p-tau蛋白表达上升（P＜0.05）。⑤铅暴露导致各组小鼠APP和BACE-1基因mRNA表达升高（P＜0.05）,LRP-1基因mRNA表达下降（P＜0.05）,提示小鼠脑部Aβ生成与清除能力的失衡。结论铅暴露能够导致WT小鼠和APP/PS1小鼠脑部血脑屏障紧密连接蛋白表达下降;p-tau蛋白表达增加,出现AD早期病变。铅暴露能够加速APP/PS1小鼠脑中Aβ1-42?生成,从而加速AD的疾病进展。
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