论文部分内容阅读
生殖细胞中Brca1基因的突变是大多数家族性乳癌和卵巢癌发生的原因，但该基因在体细胞中的突变却极少在散发性的肿瘤中检测到.不仅如此，携带有Brca1无效突变的小鼠胚胎或缺失Brca1外显子11的纯合子胚胎Brca1 △11/△11，都由于细胞增殖缺陷而在妊娠期死亡；这一事实提出了有关Brca1抑制肿瘤形成的机理的问题.分子生物学分析的结果揭示，Brca1的突变引起胚胎和胚胎性成纤维细胞(MEF)对γ射线照射过敏和染色体异常.值得注意的是，Brca1△11/△11的MEF保持有完整的G1-S关卡，但在G2-M关卡控制方面却有缺陷.这些细胞含有多个有功能的中心体，从而导致不均等的染色体分离和非整倍性发生.这些资料显示了Brca1通过调控中心体复制和G2-M关卡而在维持遗传稳定性中所起关键性的作用，并为它在肿瘤发生中起着作用提供了分子基础.最后，观察结果表明，Brca1在乳腺上皮中发生的条件突变，引起细胞凋亡的增多和导管发育的异常.突变小鼠中乳腺肿瘤的形成，需经过一个长的潜伏期后才出现并与p53的突变相关联.这些结果是与Brca1起着看管人基因(caretakergene)作用的模型相一致的，即该基因的缺失并不直接启动肿瘤发生而是引起遗传不稳定性；这种不稳定性便进一步引发各种变化的发生并最终导致肿瘤的形成.